成立僅7個(gè)月，順利IPO；
資本寒冬，IPO超募3億美元；
上市僅9個(gè)月，股價(jià)漲幅311%，市值達(dá)到40億美元。
你很難想象，這些戰(zhàn)績(jī)，都是一家核心管線均處于臨床前biotech，Apogee創(chuàng)造的。
當(dāng)然，一切并非毫無(wú)跡象可循。
癌癥之外，市場(chǎng)對(duì)于自免熱度極高。近兩年，大額并購(gòu)案不斷，度普利尤單抗的持續(xù)進(jìn)擊，更是刺激著市場(chǎng)的神經(jīng)。而Apogee要做的，則是挑戰(zhàn)甚至超越度普利尤單抗。
作為一家開發(fā)炎癥和免疫學(xué)（I&I）適應(yīng)癥差異化療法的biotech，Apogee核心管線有二，APG777和APG808。前者是一款延長(zhǎng)半衰期的長(zhǎng)效IL-13抗體，用于治療特應(yīng)性皮炎（AD），后者則是一款延長(zhǎng)半衰期的暢銷IL-4Ra抗體，用于治療慢性阻塞性肺病 (COPD) 。
由于APG808尚未進(jìn)入臨床，因此，市場(chǎng)當(dāng)前的熱情核心是源于APG777的潛力。在臨床前研究中，APG777表現(xiàn)出與另一種 IL-13 藥物（禮來(lái)的Lebrikizumab）“相當(dāng)或優(yōu)于”IL-13 抑制作用，且半衰期明顯更長(zhǎng)，預(yù)計(jì)給藥間隔可能是每?jī)蓚€(gè)月或每三個(gè)月。而度普利尤單抗需要每?jī)芍芙o藥一次。
而最新的1期研究的結(jié)果，超過(guò)了APG777的預(yù)期，其將加速二期臨床，并探索3個(gè)月到6個(gè)月注射一次的治療方案。
APG777展露出優(yōu)于當(dāng)前同靶點(diǎn)藥物甚至是IL-4Rα單抗的潛力，Apogee甚至稱其能夠成為未來(lái)500億美元AD市場(chǎng)的領(lǐng)導(dǎo)者。
基于此，盡管仍處于臨床早期，但市場(chǎng)已將預(yù)期打滿。那么，Apogee能撐起市場(chǎng)的期待嗎？
/ 01 /
2年40億美元
Apogee成立于2022年，是Paragon Therapeutics拆分出的第一家公司。
2022年12月7日，Apogee 宣布完成1.69億美元B輪融資。根據(jù)Apogee官網(wǎng)公布的信息，目前公司擁有四條具有數(shù)十億美元潛力的管線，適應(yīng)癥集中于AD、COPD 、哮喘等相關(guān)I&I領(lǐng)域。其中，APG777和APG808為核心管線。
半年后，Apogee成功在美國(guó)完成IPO上市。盡管市場(chǎng)寒冬依舊，但Apogee依舊完成了超募，募資3億美元，僅次于去年5月上市的Acelyrin（IPO募資額達(dá)5.4億美元）。
上市首日，公司股價(jià)首日暴漲24.88%。無(wú)論是IPO發(fā)行規(guī)模，還是首日漲幅，均顯示出市場(chǎng)對(duì)Apogee的超高熱情，然而，Apogee僅僅成立7個(gè)月時(shí)間，核心管線尚未正式進(jìn)入臨床階段。
如果算上IPO募資，意味著Apogee在成立半年多的時(shí)間，便累計(jì)獲得了3.69億美元的融資。這還是在市場(chǎng)下行、資本寒冬之中完成的。這樣的成績(jī)，對(duì)于絕大多數(shù)苦于寒冬融資無(wú)門的biotech，絕對(duì)是不敢想象的事情。
那么，為什么Apogee獲得資本市場(chǎng)的追捧？
這背后是市場(chǎng)對(duì)于自免潛在重磅藥物的追捧。
2022年12月，輝瑞與Roivant Sciences宣布成立Telavant，專注于TL1A單抗RVT-3101的開發(fā)和商業(yè)化；
12月，武田以60億美元的價(jià)格從Nimbus Therapeutics收購(gòu)口服的選擇性變構(gòu)酪氨酸激酶2（TYK2）抑制劑NDI-034858；
2023年4月，默沙東以118億美元收購(gòu)Prometheus Biosciences，獲得了 TL1A資產(chǎn)；
6月，禮來(lái)以24億美元收購(gòu)DICE Therapeutics；
10月，羅氏以71億美元收購(gòu)Telavant，獲得后者重磅核心產(chǎn)品潰瘍性結(jié)腸炎候選治療藥物RVT-3101……
在海外，自身免疫疾病藥物市場(chǎng)一直是藥王儲(chǔ)備池。盡管老藥王修美樂(lè)在專利懸崖之下，銷量一路下滑，但度普利尤單抗等后來(lái)者的快速崛起，依舊讓市場(chǎng)對(duì)自免領(lǐng)域充滿想象。
2023年底，Nature雜志子刊發(fā)布《TOP product forecasts for 2024》預(yù)測(cè)了2024年銷售額排名TOP10的產(chǎn)品，修美樂(lè)掉出前十，度普利尤單抗預(yù)計(jì)將進(jìn)入前三甲。
2023年，度普利尤單抗銷售額達(dá)到115.7億美元，支撐度普利尤單抗銷售額的一個(gè)重要適應(yīng)癥，便是特應(yīng)性皮炎。今年，度普利尤單抗還有不少新適應(yīng)癥里程碑事件，未來(lái)其銷售額天花板值得遐想。
而Apogee要做的便是挑戰(zhàn)甚至超越度普利尤單抗。
/ 02 /
瞄準(zhǔn)自免痛點(diǎn)
度普利尤單抗的吸金力度之大，讓后來(lái)者們蠢蠢欲動(dòng)，特應(yīng)性皮炎也成為了藥企的必爭(zhēng)之地。
一來(lái)，這一市場(chǎng)患者規(guī)模龐大；二來(lái)，由于特應(yīng)性皮炎致病機(jī)制尚未完全清晰，因此無(wú)法治愈，患者需要長(zhǎng)期用藥。
最重要的是，由于現(xiàn)有藥物普遍都有較大的副作用，或是依從性不高，如度普利尤單抗需要每?jī)芍芙o藥一次，這使得，對(duì)特應(yīng)性皮炎的治療存在著極大的臨床未滿足需求。
Apogee則瞄準(zhǔn)這一痛點(diǎn)，其核心管線主打長(zhǎng)效半衰期。這對(duì)于需要長(zhǎng)期用藥的自免患者，無(wú)疑是一大吸引力。
其當(dāng)前進(jìn)展最快的管線，即意在挑戰(zhàn)禮來(lái)Lebrikizumab、賽諾菲度普利尤單抗的重磅競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手APG777。
與Lebrikizumab一樣，APG777靶向IL-13細(xì)胞因子。
在免疫系統(tǒng)異常炎癥假說(shuō)中，異常炎癥，是指由于各種因素導(dǎo)致的患者皮膚屏障受損，患者接觸過(guò)敏原后，被激活的由2型輔助性T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)異常免疫應(yīng)答。
理論上，阻斷IL-4和IL-13這兩個(gè)給Ⅱ型免疫反應(yīng)通風(fēng)報(bào)信的調(diào)節(jié)因子，能阻斷Th2炎癥的中樞通路，抑制過(guò)強(qiáng)的免疫反應(yīng)。
IL-13和IL-4作為配體，要和相應(yīng)受體結(jié)合才能發(fā)揮功能。度普利尤單抗的機(jī)制是用IL-4Rα抗體與IL-4Rα結(jié)合，IL-13和IL-4自然無(wú)從與受體結(jié)合。
而APG777則被設(shè)計(jì)為結(jié)合IL-13，從而通過(guò)阻止IL-13Rα1/IL-4Rα異二聚體的形成來(lái)破壞Th2信號(hào)傳導(dǎo)。
其獨(dú)特之處在于，通過(guò)YTE突變優(yōu)化抗體結(jié)構(gòu)，使藥物半衰期和給藥周期大幅度延長(zhǎng)，提高患者的用藥依從性。
APG777在片段可結(jié)晶（Fc）區(qū)含有三重氨基酸修飾，通常為M252Y/S254T/T256E（即“YTE”突變），旨在通過(guò)在酸性pH條件下增加與新生兒Fc受體（FcRn）的結(jié)合來(lái)延長(zhǎng)其在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物和人類中的半衰期。
臨床前數(shù)據(jù)顯示，APG777在抑制IL-13信號(hào)傳導(dǎo)方面與禮來(lái)的Lebrikizumab有相同或更好的效力，且半衰期更長(zhǎng)。預(yù)計(jì)APG777的人類半衰期約為80至110天。
這樣的研究數(shù)據(jù)，支持APG777每?jī)蓚€(gè)月一次的維持給藥計(jì)劃。因?yàn)樵S多AD患者會(huì)經(jīng)歷“針頭疲勞”，尤其是兒科患者經(jīng)常害怕針頭，每?jī)扇齻€(gè)月給藥一次，將會(huì)增加患者的用藥依從性。
這可能會(huì)為中度至重度AD患者護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，帶來(lái)潛在的變革性變化。也正是基于這一預(yù)期，Apogee倍受資本追捧。
臨床前的優(yōu)秀表現(xiàn)延續(xù)至一期臨床，甚至大超Apogee預(yù)期。
數(shù)據(jù)顯示，APG777能夠抑制AD關(guān)鍵生物標(biāo)志物pSTAT6和TARC持續(xù)3個(gè)月以上；與IL-13類藥物擁有類似的安全性，相比IL-4Rα單抗結(jié)膜炎發(fā)生率低、止癢方面表現(xiàn)不錯(cuò)；超長(zhǎng)的半衰期，二期臨床將探索3個(gè)月到6個(gè)月注射一次的治療方案。
Lebrikizumab在特應(yīng)性皮炎的臨床效果已經(jīng)堪稱優(yōu)秀，相比度普利尤單抗用藥方式更長(zhǎng)效（四周一次）且安全性也更具優(yōu)勢(shì)，而APG777則展現(xiàn)出更優(yōu)的潛力。
3到6個(gè)月意味著，APG777每年僅需2-4次注射，而當(dāng)前治療范式為每年12-26次注射。如果能夠繼續(xù)保持，無(wú)疑將極大提升患者依從性。
這一結(jié)果發(fā)布后，Apogee股價(jià)暴漲42%，目前總市值已達(dá)40億美元。
/ 03 /
一套行之有效的打法
不止APG777，Apogee其他管線也主打長(zhǎng)效。
比如APG808。這是一種靶向IL-4Ra的延長(zhǎng)半衰期單抗，用于治療COPD。在頭對(duì)頭臨床前試驗(yàn)中，已經(jīng)證明，APG808在抑制IL-4Rα信號(hào)傳導(dǎo)方面，與度普利尤單抗相同或更好的效力。
此外，根據(jù)臨床前研究，APG808可以每六周或每?jī)蓚€(gè)月維持給藥一次，而第一代IL-4Rα抗體每?jī)芍芙o藥一次，APG808將帶來(lái)顯著的改進(jìn)。
Apogee的第三個(gè)項(xiàng)目APG990是一種針對(duì)OX40L的延長(zhǎng)半衰期單抗，同樣用于治療AD。雖然該靶點(diǎn)在腫瘤適應(yīng)癥研發(fā)方面遭遇挫折，但OX40或其配體OX40L的抗體一直是全球自免領(lǐng)域的研發(fā)熱門方向。隨著安進(jìn)、賽諾菲的OX-40抗體的突破，競(jìng)爭(zhēng)更是白熱化。
Apogee第四個(gè)項(xiàng)目APG222，是針對(duì)IL-13和OX40L的潛在聯(lián)合療法用于特應(yīng)性皮炎。
可以看到，Apogee的核心管線主打的就是半衰期延長(zhǎng)，且圍繞自免領(lǐng)域的熱門靶點(diǎn)做了多重布局。
除此之外，Apogee也希望不斷擴(kuò)大藥物的適應(yīng)癥。比如針對(duì)APG777，Apogee表示可能會(huì)在2025年啟動(dòng)一項(xiàng)針對(duì)哮喘的2期試驗(yàn)，以進(jìn)一步評(píng)估開發(fā)APG777用于其他I&I適應(yīng)癥的機(jī)會(huì)，包括斑禿、鼻竇炎、慢性自發(fā)性蕁麻疹、嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎和結(jié)節(jié)性癢疹等。
表面來(lái)看，Apogee獲得市場(chǎng)追捧，是基于其核心管線的巨大潛力。但更進(jìn)一步來(lái)看，這更像是由Paragon背后的投資機(jī)構(gòu)發(fā)起的，一場(chǎng)有預(yù)謀的“生物科技實(shí)驗(yàn)”。
Paragon是由Fairmount Funds創(chuàng)辦，Apogee創(chuàng)始股東也包括了Fairmount和Venrock兩家機(jī)構(gòu)。正如前文所說(shuō)，Apogee是從Paragon拆分出來(lái)的第一家公司，Spyre Therapeutics 則是 Paragon 拆出來(lái)的第二家公司。
從管線策略來(lái)看，Spyre與Apogee極其相似。Spyre核心管線為針對(duì)炎性腸炎（IBD）的長(zhǎng)效抗體，SPY001和SPY002預(yù)計(jì)2024年進(jìn)入臨床研究階段。
其中，SYP001的靶點(diǎn)為α4β7，即武田的重磅IBD藥物維得利珠單抗的靶點(diǎn)。Spyre 表示，相比維得利珠單抗目前是每?jī)芍芤淮谓o藥，SYP001的目標(biāo)是達(dá)到每?jī)蓚€(gè)月或每季度給藥。
SPY002則靶向重磅交易不斷的TL1A。去年，默沙東和羅氏先后斥巨資收購(gòu)相關(guān)管線。Spyre對(duì)SYP002同樣充滿信心。
從資本市場(chǎng)表現(xiàn)來(lái)看，Spyre先Apogee一步完成借殼上市。去年6月，Aeglea宣布以換股交易的方式收購(gòu)Spyre。
盡管均處于臨床前，但Spyre的管線同樣吸引了大量投資者。Aeglea與PIPE投資（私募基金）達(dá)成無(wú)投票權(quán)可轉(zhuǎn)換優(yōu)先股的最終協(xié)議，籌集到2.1億美元。這些資金將用于推進(jìn)Spyre潛在同類最佳的IBD產(chǎn)品組合并支持運(yùn)營(yíng)，直至2026年。
而自2023年11月至今，Spyre股價(jià)漲幅超過(guò)270%，最新市值達(dá)16億美元。
換句話說(shuō)，在資本市場(chǎng)表現(xiàn)層面，Spyre與Apogee同樣優(yōu)秀。
在資本情緒高漲時(shí)期，大部分管線僅處于I期臨床階段，甚至更早期的biotech也能完成上市融資。但如今的環(huán)境，市場(chǎng)更追求確定性。Spyre、Apogee卻靠著臨床前管線，迅速完成融資、上市。
Paragon似乎形成了一套行之有效的路徑，旗下公司所選擇的領(lǐng)域，存在著巨大的未被滿足的臨床需求，均主打長(zhǎng)效針對(duì)市場(chǎng)痛點(diǎn)，完美契合了市場(chǎng)對(duì)于自免潛在重磅藥物的追捧。
當(dāng)然，一切還要靠數(shù)據(jù)說(shuō)話。
在自免這一大風(fēng)口上，Apogee并非被吹得最高的那一個(gè)。
去年5年，自身免疫新藥公司Acelyrin以5.4億美元融資，高調(diào)完成IPO上市，成為2023年美股IPO規(guī)模最大的生物醫(yī)藥企業(yè)，上市首日同樣大漲30%。
但隨著其核心管線在治療中度至重度化膿性汗腺炎的IIb/III 期試驗(yàn)中失敗，Acelyrin又回到了現(xiàn)實(shí)。如今，Acelyrin市值僅8億美元。去年一年其股價(jià)較IPO發(fā)行價(jià)跌去56%，成為年內(nèi)表現(xiàn)最差的生物醫(yī)藥新股。
相比之下，Apogee已經(jīng)用一期數(shù)據(jù)證明了其臨床前數(shù)據(jù)的可延續(xù)性，也獲得了市場(chǎng)的大力追捧；Spyre則還處于自證階段。
盡管早期數(shù)據(jù)亮眼，后期翻車的故事屢見(jiàn)不鮮，但華爾街大佬們?cè)敢饧尤脒@場(chǎng)豪賭。
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