竇科峰院士、陶開(kāi)山主任等主刀手術(shù)3月10日，中科奧格生物培育的多基因編輯豬的全肝以輔助的方式移植到一位腦死亡患者體內(nèi)。3月10日，在中國(guó)科學(xué)院竇科峰院士、肝膽外科陶開(kāi)山主任帶領(lǐng)下，空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院異種肝臟移植臨床研究取得重大突破：成功將一只多基因編輯豬的全肝以輔助的方式移植到一位腦死亡患者體內(nèi)。術(shù)中，移植肝臟恢復(fù)血流后即刻分泌膽汁，未見(jiàn)超急性排斥反應(yīng)，已持續(xù)工作超96小時(shí)。經(jīng)科技查新，國(guó)內(nèi)外未見(jiàn)同類報(bào)道，屬世界首例。該研究首次探索了“基因編輯豬-人”肝臟異種移植的可行性，在科學(xué)理論創(chuàng)新、核心技術(shù)攻關(guān)、軍事醫(yī)學(xué)應(yīng)用等方面取得原創(chuàng)性突破，將在救治修復(fù)、功能重建、移植替代，特別是重要臟器移植中發(fā)揮不可替代作用。我國(guó)有近4億肝病患者，700多萬(wàn)肝硬化患者，同時(shí)，每年新增30萬(wàn)~50萬(wàn)的肝衰竭患者。對(duì)于肝衰竭，肝移植是唯一有效根治方式。現(xiàn)實(shí)中，很多人因等不到人類供肝而失去生命。而異種肝移植不受供肝數(shù)量限制，可使更多終末期肝病患者獲益，未來(lái)可能完全替代同種肝移植。2021年至2023年，異種移植的基礎(chǔ)與臨床研究均取得巨大進(jìn)步——美國(guó)相繼開(kāi)展了4例基因編輯豬-腦死亡受體腎臟移植、1例基因編輯豬-腦死亡受體心臟移植、兩例基因編輯豬-人心臟移植手術(shù)，這一系列醫(yī)學(xué)突破引發(fā)了廣泛關(guān)注，使得“以基因編輯豬為供體的異種移植”成為緩解“移植器官短缺”的新希望，極大地鼓舞著科研工作者。目前，國(guó)際上關(guān)于異種肝臟移植的研究，尚處于“使用狒狒、獼猴等動(dòng)物作為移植受體”階段。據(jù)竇科峰院士介紹，相對(duì)于腎臟和心臟，肝臟涉及合成、分解、凝血、解毒和免疫等功能，解剖結(jié)構(gòu)和生理功能更為復(fù)雜，因此，基因編輯豬的肝臟還不能完全替代人類肝臟發(fā)揮功能，異種肝臟移植技術(shù)難度和科學(xué)意義更大。如何推動(dòng)異種肝移植走向臨床，是當(dāng)下領(lǐng)域內(nèi)學(xué)者十分關(guān)注的難點(diǎn)科學(xué)問(wèn)題。從“2013年亞洲首例轉(zhuǎn)基因豬-藏酋猴異種異位部分肝移植獲得成功”“2020年多基因編輯豬-猴肝心腎移植創(chuàng)造肝移植受體存活世界紀(jì)錄”，到“2022年成功實(shí)施國(guó)際首例多基因編輯豬-猴多器官多組織同期聯(lián)合移植”，再到“2023年多基因編輯豬-猴異位輔助肝移植取得新突破”，竇科峰院士、陶開(kāi)山主任團(tuán)隊(duì)在長(zhǎng)達(dá)11年的“豬猴異種肝移植動(dòng)物實(shí)驗(yàn)”基礎(chǔ)上，開(kāi)展了此次基因編輯豬至腦死亡受者肝移植，以多基因編輯豬作為供體，腦死亡患者作為受體，實(shí)施了保留移植患者自身肝臟的輔助性肝移植，模擬了臨床肝衰患者的替代支持治療過(guò)程。實(shí)施方案先后通過(guò)學(xué)術(shù)委員會(huì)、倫理委員會(huì)、器官移植委員會(huì)和動(dòng)物委員會(huì)論證，嚴(yán)格按照國(guó)家有關(guān)規(guī)定逐項(xiàng)進(jìn)行。供體豬：由成都中科奧格生物科技有限公司提供，O型血，23公斤，敲除了3種會(huì)引起“超急性排斥和急性體液性排斥”的豬抗原；轉(zhuǎn)入了2種“人補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白”、1種“人凝血調(diào)節(jié)蛋白”。移植受者：系一例重型閉合性顱腦損傷患者，經(jīng)過(guò)醫(yī)院全力搶救，三次評(píng)估均認(rèn)證為腦死亡，家屬同意無(wú)償參與異種肝移植科學(xué)研究，為人類醫(yī)學(xué)進(jìn)步做出貢獻(xiàn)。陶開(kāi)山主任、楊詔旭副教授等游離、灌注、獲取供肝 3月10日，一切準(zhǔn)備就緒，麻醉科、外科手術(shù)室、心血管外科、實(shí)驗(yàn)外科、超聲科、藥劑科、檢驗(yàn)科、輸血科、放射科、綜合外科、腎臟內(nèi)科、重癥醫(yī)學(xué)科、甲乳血管外科、病理科等14個(gè)科室共同為手術(shù)保駕護(hù)航。供體豬全麻，專家團(tuán)隊(duì)打開(kāi)腹腔，游離、灌注、獲取供肝，對(duì)供肝進(jìn)行修整，稱重700g，組織學(xué)檢查顯示肝組織形態(tài)結(jié)構(gòu)正常。王琳教授、丁睿副教授游離受體腹主動(dòng)脈和下腔靜脈受者常規(guī)麻醉，取腹部正中切口，游離腹主動(dòng)脈和下腔靜脈，在腎動(dòng)靜脈平面以下橫斷下腔靜脈，將供肝肝靜脈與受者下腔靜脈近心端吻合，供肝門靜脈與受者下腔靜脈遠(yuǎn)心端吻合，供肝肝動(dòng)脈與受者腹主動(dòng)脈吻合，膽道放置引流管引出體外。這一術(shù)式由團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)，旨在確保移植肝血流灌注充分、流出道通暢，將成為異種肝移植走向臨床應(yīng)用的一種新選擇。移植肝臟開(kāi)放血流后，色澤紅潤(rùn)、質(zhì)地良好，可見(jiàn)金黃色膽汁流出，說(shuō)明豬肝在人體內(nèi)發(fā)揮了生理功能。術(shù)中B超顯示移植肝灌注良好，整個(gè)手術(shù)歷時(shí)約9小時(shí)順利結(jié)束。術(shù)后24小時(shí)，受體血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)、移植肝臟膽汁分泌良好、B超顯示移植肝臟血供良好、移植肝臟穿刺病理顯示未見(jiàn)排斥反應(yīng)。據(jù)西京醫(yī)院肝膽外科陶開(kāi)山主任介紹，移植的基因編輯豬肝臟無(wú)論從膽汁、血供和病理結(jié)果來(lái)講，情況良好，手術(shù)效果超出團(tuán)隊(duì)預(yù)想。據(jù)竇科峰院士介紹：這是醫(yī)學(xué)界第一次將基因編輯豬肝植入人體內(nèi)，在目前觀察的96小時(shí)內(nèi)，移植的基因編輯豬肝臟，在人體內(nèi)能夠發(fā)揮生理功能，正常分泌膽汁，說(shuō)明有可能替代人類肝臟。該項(xiàng)研究的順利開(kāi)展，是異種器官移植領(lǐng)域的重大突破，也是異種肝移植向臨床邁進(jìn)的關(guān)鍵一步，為下一步的臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支撐。1. 異種器官移植采用狒狒、獼猴等動(dòng)物作為移植受體，是進(jìn)行臨床前研究所必需的，因?yàn)樗鼈兊慕Y(jié)構(gòu)和生理與人類最相近。對(duì)于以狒狒、獼猴為受體的異種移植，敲除了某些豬抗原的六基因編輯豬，可能會(huì)加重移植肝臟的排斥反應(yīng)，但對(duì)以人體為受體的移植手術(shù)來(lái)說(shuō)卻是有益的。因此，采用腦死亡受體進(jìn)行異種器官移植臨床試驗(yàn)，能更好地反映移植器官的功能，檢測(cè)豬的基因編輯策略是否合適，也能積累更多臨床經(jīng)驗(yàn)。2. 盡管動(dòng)物研究中，異種肝移植受體的存活時(shí)間沒(méi)有異種腎臟和心臟移植存活時(shí)間長(zhǎng)，但卻有著非常迫切的臨床急救需求。特別是對(duì)于急性暴發(fā)性肝功能衰竭患者，肝移植是唯一救命方式。因此，現(xiàn)階段將異種肝移植作為一種暫時(shí)的同種肝移植替代治療手段，或讓患者自身肝臟經(jīng)過(guò)移植肝的幫助后功能得以恢復(fù)。從這個(gè)層面來(lái)講，異種肝移植就有非常大的臨床應(yīng)用價(jià)值，這是該研究采用輔助性肝移植方式的原因。3. 采用狒狒、獼猴等動(dòng)物進(jìn)行異種器官移植研究，往往會(huì)使用一些還處于研究階段的新型免疫抑制藥物，這些藥物沒(méi)有實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用，并不能直接用于疾病治療。因此，動(dòng)物研究中優(yōu)化的免疫抑制方案，并不一定適合人類受體。但以腦死亡患者為移植受體，則可使用臨床免疫抑制藥物，繼而得出最優(yōu)化的臨床異種器官移植免疫抑制策略。
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