核藥沒(méi)有寒冬

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預(yù)期

核藥，指的是含有醫(yī)用同位素的藥物。

所謂醫(yī)用同位素，指可以產(chǎn)生α、β 或 γ 放射線的金屬或非金屬元素。這些核素可以發(fā)生衰變產(chǎn)生放射性射線，破壞細(xì)胞的染色體，使細(xì)胞停止生長(zhǎng)，從而消滅增殖的癌細(xì)胞。

不過(guò)，有人可能會(huì)有疑問(wèn)，放射射線進(jìn)入人體內(nèi)如何選擇只殺死腫瘤細(xì)胞，而不殺傷正常細(xì)胞？

事實(shí)上，在相同的射線照射條件下，不同細(xì)胞對(duì)于放射的敏感程度并不相同。具體來(lái)說(shuō)，處于分裂期的細(xì)胞對(duì)于射線敏感程度最高，而處于DNA合成期其對(duì)射線敏感性最低。

對(duì)于腫瘤聚集部位來(lái)說(shuō)，由于需要不斷地增殖，所以大部分腫瘤細(xì)胞都處于分裂期，而正常細(xì)胞處于穩(wěn)定期。這種差異也使得射線能夠針對(duì)腫瘤細(xì)胞，進(jìn)行差異化打擊。

并且，核素也放大了其潛力。例如，在火熱的RDC藥物領(lǐng)域，由于核素的交叉火力效應(yīng)，藥物和抗體都不需要內(nèi)化來(lái)發(fā)揮其治療作用。這導(dǎo)致只需要較少量的藥物，就能來(lái)產(chǎn)生所需的治療效果，這也在一定程度上減少了藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

另外，由于核素不需要和細(xì)胞接觸才能起效，所以對(duì)于RDC來(lái)說(shuō)也就不需要可裂解的連接子，這也使得RDC較少發(fā)生脫靶效應(yīng)，穩(wěn)定性和安全性較好。

也正因此，核藥在治療領(lǐng)域擁有極高的潛力。實(shí)際上，核藥的潛力，不局限于治療，更包括診斷。

比如，當(dāng)使用F-18、Ga-68等同位素時(shí)，RDC可以做為診斷產(chǎn)品來(lái)使用，并且與現(xiàn)有產(chǎn)品相比更有優(yōu)勢(shì)。

目前常用的腫瘤診斷是先通過(guò)CT、PET-CT進(jìn)行影像學(xué)檢查，在初步確定腫瘤位置后，再取出一小塊病理組織進(jìn)行活檢。這種方法花費(fèi)時(shí)間較長(zhǎng)不說(shuō)，還可能引起組織潰破，出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。

而如果通過(guò)RDC藥物診斷，情況就不一樣了。RDC將藥物送到體內(nèi)后和特定的腫瘤結(jié)合，在極短的半衰期內(nèi)，放射性核素在這一過(guò)程可以自發(fā)地衰變?yōu)榉€(wěn)定核素，并發(fā)射出粒子或光子。

這些粒子或光子在被PET（正電子發(fā)射斷層成像）或SPECT（單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描）儀器檢測(cè)到后，就能將接收到的信號(hào)轉(zhuǎn)換為器官或組織的結(jié)構(gòu)或功能圖像，并且反映出腫瘤細(xì)胞的敏感性。

不管是在治療，還是診斷環(huán)節(jié)，核藥都有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，這是其備受追捧的底氣。

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底氣

當(dāng)然，核藥拒絕寒冬，不僅來(lái)自于預(yù)期十足，更在于：已經(jīng)誕生了成功的選手。

大藥廠諾華手中的抗腫瘤藥物Pluvicto，就是這樣一款核藥產(chǎn)品。

2022年3月，Pluvicto獲得FDA批準(zhǔn)，用于PSMA陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌三線治療，成為了全球首款靶向PSMA的放射性配體療法。

2023年，Pluvicto實(shí)現(xiàn)9.8億美元銷(xiāo)售額,同比增長(zhǎng)約261%,顯示出迅速增長(zhǎng)的潛力。Pluvicto的成功，在于其成功的組合，將放射性粒子核素Lu-177與PSMA（前列腺特異性膜抗原）靶點(diǎn)相結(jié)合；更在于選擇了一個(gè)合適的生存空間，在有效療法有限的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌領(lǐng)域，找到了生存機(jī)遇。

這也是其他選手，可以學(xué)習(xí)的目標(biāo)。Fusion的成功，也在于此。其同樣瞄準(zhǔn)了轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌市場(chǎng)，做出了差異化的藥物設(shè)計(jì)。

目前在RDC領(lǐng)域使用的核素主要以β核素為主。諾華的明星核藥Lutathera，其選擇的就是Lu177這種β核素放射性同位素作為核素。

Fusion則是靶向α粒子療法的行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者，利用其Fast-Clear連接子技術(shù)，將放射α粒子的醫(yī)學(xué)同位素與將靶向癌細(xì)胞的抗體結(jié)合。根據(jù)公司表示，該技術(shù)具有更高的安全窗口。

公司的首發(fā)管線FPI-2265，同樣是一款針對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌市場(chǎng)的藥物，并且瞄準(zhǔn)了Pluvicto的未滿足需求。

基于現(xiàn)有探索來(lái)看，F(xiàn)usion對(duì)經(jīng)過(guò)Pluvicto治療后進(jìn)展的患者仍然有效。公司預(yù)計(jì)，僅針對(duì)Pluvicto治療后進(jìn)展的患者群體，F(xiàn)PI-2265潛在銷(xiāo)售峰值超過(guò)10億美金，如果FPI-2265能夠顛覆前者，預(yù)期將會(huì)更高。

Fusion關(guān)鍵的2期臨床TATCIST數(shù)據(jù)即將讀出，也難怪大藥廠會(huì)率先入局。當(dāng)然，支撐Fusion高預(yù)期的更核心要素是其技術(shù)平臺(tái)。除了FPI-2265，在治療和診斷領(lǐng)域，F(xiàn)usion均有布局。

除了Fusion，包括RayZeBio在內(nèi)的核藥先驅(qū)們，也都有一定的臨床數(shù)據(jù)作為預(yù)期的支撐，因此它們能夠成為風(fēng)口上的“飛豬”。

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苦衷

核藥賽道高景氣度的另一面，在于biotech的相繼賣(mài)身，或許意味著一個(gè)殘酷的事實(shí)：核藥領(lǐng)域的biotech，固然能夠作為源頭創(chuàng)新的發(fā)起者，但真正摘果子的人可能還是MNC。

不管是已經(jīng)收獲成果的諾華，還是新入局的禮來(lái)、阿斯利康、百時(shí)美施貴寶，都是當(dāng)之無(wú)愧的巨頭。這背后的核心原因在于，核藥賽道不僅考驗(yàn)研發(fā)實(shí)力，還考驗(yàn)鈔能力。

因?yàn)楹怂幍拈_(kāi)發(fā)，還取決于兩個(gè)關(guān)鍵因素：配送和臨床資源。

藥物研發(fā)完成后的配送是一個(gè)大問(wèn)題。

與普通的藥物可以長(zhǎng)時(shí)間保存不同，RDC藥物的核素半衰期非常短。所謂核素半衰期，是指放射性核素“威力”減少一半所需要的時(shí)間。這意味著，核素半衰期越短，RDC藥物越容易失去療效。

具體有多短呢？有的僅僅幾十分鐘。就拿現(xiàn)在臨床試驗(yàn)中常用的放射性核素來(lái)說(shuō)，I-131半衰期8天、Y-90半衰期2.7天、Lu-177半衰期6.7天、 Bi-213半衰期45.6分鐘。

這導(dǎo)致RDC無(wú)法提前量產(chǎn)和長(zhǎng)距離運(yùn)輸。這也對(duì)研發(fā)企業(yè)提出了更高的要求，不僅要能夠生產(chǎn)，還要保證能夠及時(shí)配送。

事實(shí)上，就算是諾華這種大藥企，也難以保證核藥持續(xù)放量。諾華2018年獲批的核藥Lutathera，雖然最初兩年銷(xiāo)售額增速迅猛，2018年銷(xiāo)售額1.67億美元，到了2019年增長(zhǎng)38%達(dá)到4.41億美元。但此后2020年、2021年其銷(xiāo)售額分別為4.45億美元、4.75億美元，增速明顯放緩。為了解決產(chǎn)能問(wèn)題，諾華不得不在全球建廠，這需要極大的財(cái)力支撐。

配送之外，臨床資源也是一個(gè)極為關(guān)鍵的要素。比如，在我國(guó)，藥物進(jìn)入臨床使用時(shí)還需要醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有相關(guān)資質(zhì)。

2019年時(shí)，我國(guó)有770個(gè)核醫(yī)學(xué)科開(kāi)展核素治療工作，但核素治療病床僅有2544張。這遠(yuǎn)無(wú)法滿足患者的需求，即便藥物的產(chǎn)能跟上，患者找不到指定機(jī)構(gòu)用藥也是一個(gè)大問(wèn)題。

種種原因?qū)е?，核藥賽道的biotech，要想脫穎而出需要更多機(jī)遇。而這對(duì)于MNC來(lái)說(shuō)，顯然是非常樂(lè)于見(jiàn)到的局面。

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