創(chuàng)新藥“價(jià)值巨浪”：臨床、患者、社會(huì)的終極交匯

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臨床價(jià)值：實(shí)現(xiàn)宮頸癌前病變逆轉(zhuǎn)

在評(píng)估一款新藥的時(shí)候，我們經(jīng)常談?wù)撈洹芭R床價(jià)值”。

這個(gè)概念很簡(jiǎn)單：如果一個(gè)新藥在治療上更有效，副作用更小，那它的臨床價(jià)值就很高。更進(jìn)一步地說，如果這個(gè)藥物能夠填補(bǔ)現(xiàn)有醫(yī)學(xué)的空白，那么它的臨床價(jià)值更高。

亞虹醫(yī)藥的APL-1702，為我們提供了一個(gè)很好的案例。作為一種光動(dòng)力組合，它的目標(biāo)是在逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程的同時(shí)保留完整宮頸、成為預(yù)防宮頸癌的有力工具。

宮頸癌的發(fā)展是一個(gè)逐漸演變的過程。通常，它起始于低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變，然后逐步進(jìn)展到高級(jí)別病變，最終可能演變成宮頸癌。

根據(jù)《中國(guó)子宮頸癌篩查及異常管理相關(guān)問題專家共識(shí)》，這個(gè)過程通常需要超過10年的時(shí)間。只要能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行準(zhǔn)確、規(guī)范的治療，尤其是對(duì)高級(jí)別宮頸上皮內(nèi)病變（HSIL）的治療，就可以有效地預(yù)防宮頸癌：

據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有20%的高級(jí)別宮頸上皮內(nèi)病變可能在10年內(nèi)發(fā)展為宮頸癌；而經(jīng)過規(guī)范治療后，癌變的風(fēng)險(xiǎn)降低至0.7%。

通過國(guó)際多中心的3期臨床數(shù)據(jù)，APL-1702已經(jīng)被證實(shí)，其能夠成為治療HSIL的有力手段。

在主要研究終點(diǎn)方面，APL-1702表現(xiàn)出顯著的治療優(yōu)勢(shì)：與安慰劑相比，APL-1702的治療應(yīng)答率（41.1%）幾乎是安慰劑組（21.7%）的兩倍。

根據(jù)APL-1702的臨床設(shè)計(jì)，這里的“治療應(yīng)答率”代表了極高的治療標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過治療后，組織學(xué)上恢復(fù)正常，即治療效果達(dá)到最佳；或者，高級(jí)別病變（CIN3/2）轉(zhuǎn)變?yōu)榈图?jí)別病變（CIN1），同時(shí)HPV檢測(cè)呈陰性。

后者同樣意味著療效突出。一方面，CIN1的潛在風(fēng)險(xiǎn)非常低，兩年內(nèi)進(jìn)展的概率僅為2%；另一方面，隨著HPV病毒的清除，引發(fā)癌變的主要因素也被消除。

也就是說，APL-1702具有逆轉(zhuǎn)HSIL的治療效果。

實(shí)際上，APL-1702具有清除HPV病毒的功能，也是它的另一個(gè)亮點(diǎn)。根據(jù)3期臨床數(shù)據(jù)，在首次接受治療的半年后，APL-1702組中高危HPV病毒亞型（HPV16/18）的清除率達(dá)到了31.4%，幾乎是安慰劑組（15.4%）的兩倍。

這意味著，APL-1702未來在預(yù)防宮頸癌方面，不僅僅是治療，更可能是從預(yù)防的角度出發(fā)。

除了出色的療效，APL-1702還具有持久的效果。在擴(kuò)展人群中，12個(gè)月后仍保持高應(yīng)答率（44%）。其中，一部分患者在6個(gè)月時(shí)已經(jīng)達(dá)到了應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，并且保持了應(yīng)答狀態(tài)；另一部分在6個(gè)月時(shí)未達(dá)到應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，但在12個(gè)月時(shí)成功實(shí)現(xiàn)了應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)。

在安全性方面，APL-1702表現(xiàn)也極為良好。雙盲期TEAEs主要發(fā)生在局部，試驗(yàn)組和對(duì)照組的發(fā)生率無差異，且實(shí)驗(yàn)組大部分不良反應(yīng)為輕度，無需干預(yù)即可自行恢復(fù)。與治療相關(guān)的不良反應(yīng)TEAEs兩組的發(fā)生率相似，SAE發(fā)生率很低。

綜上所述，APL-1702的臨床數(shù)據(jù)，展示出其在預(yù)防宮頸癌方面的潛力，為預(yù)防這種常見癌癥帶來了新的希望。

雖然還沒有上市，但APL-1702已經(jīng)收獲了不少醫(yī)生群體的期待。根據(jù)亞虹醫(yī)藥相關(guān)人士表示，不管是在海外還是國(guó)內(nèi)，針對(duì)APL-1702做相應(yīng)報(bào)告時(shí)，?？漆t(yī)生的兩個(gè)疑惑是：

你們什么時(shí)候能夠上市？

我們?cè)趺礃涌梢择R上獲得這個(gè)產(chǎn)品？

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患者價(jià)值：突破“兩難”選擇的治療新體驗(yàn)

在探討患者價(jià)值時(shí)，我們需要從患者的治療體驗(yàn)出發(fā)，審視創(chuàng)新藥物如何做到延長(zhǎng)患者生命的同時(shí)，減輕治療過程中的苦楚，使患者能夠在與疾病的抗?fàn)幹芯S持正常的工作和生活質(zhì)量。

在HSIL治療過程中，“患者價(jià)值”顯得尤為重要。

APL-1702問世之前，HSIL的傳統(tǒng)治療——宮頸環(huán)形電切術(shù)（LEEP）和冷刀錐形切除術(shù)（CKC），在提供患者價(jià)值方面存在著明顯局限。

手術(shù)雖能立即解決病變，但屬于一刀切的治療方式，HSIL的高復(fù)發(fā)率（LEEP術(shù)后12個(gè)月復(fù)發(fā)率高達(dá)26.6%）預(yù)示著一個(gè)循環(huán)的始終：切除、復(fù)發(fā)、再切除、再?gòu)?fù)發(fā)，直至最終可能導(dǎo)致完全喪失生育能力的全子宮切除。

此外，傳統(tǒng)手術(shù)方式面臨的依從性挑戰(zhàn)和并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，如CKC手術(shù)需麻醉及住院，以及LEEP手術(shù)可能引發(fā)的術(shù)后出血和宮頸結(jié)構(gòu)損傷等，增加了患者的身心負(fù)擔(dān)，并可能導(dǎo)致早產(chǎn)、流產(chǎn)等生育后果。根據(jù)一項(xiàng)針對(duì)全球69項(xiàng)臨床的回顧性研究，接受手術(shù)治療高危宮頸癌前病變的女性，早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加1倍，達(dá)到10.7%。對(duì)于有生育需求的女性來說，手術(shù)治療方式存在一定心理壓力。

這些因素共同構(gòu)成了患者面臨的“兩難”處境：一方面，過早地進(jìn)行宮頸切除手術(shù)可能不必要地增加HSIL長(zhǎng)期管理的難度。部分患者，在面對(duì)HSIL，容易陷入癌變焦慮，因此會(huì)早早的進(jìn)行手術(shù)治療。但這意味著，這些患者徹底失去了阻止疾病進(jìn)展同時(shí)保留完整宮頸的機(jī)會(huì)；

另一方面，延遲手術(shù)又可能引發(fā)患者對(duì)疾病進(jìn)展的焦慮。出于生育等諸多因素考慮，部分患者或許會(huì)希望延遲手術(shù)。但由于HSIL進(jìn)展的不可預(yù)測(cè)性，將會(huì)導(dǎo)致患者在日常生活中，容易陷入焦慮。

說白了，手術(shù)只是直接切除病灶，因此會(huì)帶來治療環(huán)節(jié)的諸多困擾。而APL-1702的出現(xiàn)，以其創(chuàng)新的非侵入性治療方式，“可逆轉(zhuǎn)”的治療理念，為患者提供了新的選擇。

如下圖所示，APL-1702由一個(gè)放置軟膏的醫(yī)用硅膠杯口和光照裝置構(gòu)成。醫(yī)生將藥膏涂抹至器械頭部后，再將器械放在患者的宮頸口上即可。完成上述步驟后，患者便可以離開醫(yī)院。因?yàn)榇∽兗?xì)胞充分吸收后，產(chǎn)品內(nèi)置光源會(huì)自動(dòng)打開；在完成設(shè)定時(shí)長(zhǎng)光照后，內(nèi)置光源又會(huì)自動(dòng)熄滅，屆時(shí)患者可自行取出裝置，簡(jiǎn)單易用。

基于更友好的治療方式，APL-1702能從根本上避免傳統(tǒng)手術(shù)治療的焦慮問題，改善患者的治療體驗(yàn)；而其“可逆轉(zhuǎn)”疾病進(jìn)程的理念，也有潛力重新定義宮頸癌前病變的治療目標(biāo)。

APL-1702的出現(xiàn)，可能標(biāo)志著HSIL治療理念的轉(zhuǎn)變，從側(cè)重一次性治療效果向長(zhǎng)期可持續(xù)管理轉(zhuǎn)變，為患者提供全新的解決方案。

參考子宮內(nèi)膜異位癥治療目標(biāo)演變歷程，以APL-1702為代表的創(chuàng)新產(chǎn)品，大概率會(huì)在HSIL領(lǐng)域，占據(jù)重要的治療地位。

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社會(huì)價(jià)值：開啟宮頸癌消滅戰(zhàn)新紀(jì)元

那么，什么又是社會(huì)價(jià)值呢？簡(jiǎn)單來說，為大家省錢，讓社會(huì)更健康。

想象一下，如果有一種新藥能治愈某種常見病，那么長(zhǎng)期來看，人們就少生病，醫(yī)院和醫(yī)生的壓力就小了，社會(huì)醫(yī)療保健的總開銷也就下來了。

更健康的人們，能更好地工作和生活，社會(huì)的整體經(jīng)濟(jì)活力也會(huì)提升。這就是創(chuàng)新藥物的社會(huì)價(jià)值。

也正因此，宮頸癌作為全球主要公共衛(wèi)生問題之一，備受關(guān)注。正如上文所說，如果能把握10年左右的“窗口期”進(jìn)行有效篩查、干預(yù)和治療，宮頸癌問題將會(huì)大幅改善。

為響應(yīng)WHO號(hào)召，我國(guó)于2020年正式發(fā)布《中國(guó)支持〈加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略〉》：

承諾要求2030年后，90%的15歲以下女孩接受HPV疫苗接種，70%的35-45歲女性接受宮頸癌篩查，90%的宮頸癌病變女性得到治療。

然而，在APL-1702面市之前，宮頸癌前病變的治療方式仍以手術(shù)為主，耐受性好且便捷的治療方案仍存在巨大的未滿足需求。APL-1702臨床成果的發(fā)布，或許意味著，我國(guó)“加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略”能夠提速。

畢竟，APL-1702不僅能革新宮頸癌病變的治療手段，治療效果也得到了臨床驗(yàn)證?；诖?，APL-1702有望成為宮頸癌根除戰(zhàn)略的關(guān)鍵力量，能把保守治療的手段轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃?dòng)積極治療的一種可選方案，本身就是一種革命。

一方面，APL-1702通過提升治療的依從性和效果，能夠顯著增強(qiáng)病變女性的治療接受度；另一方面，由于其不依賴于復(fù)雜的手術(shù)環(huán)境，可突破醫(yī)療資源的限制，使得即便在資源較少的地區(qū)也能發(fā)揮作用。

亞虹醫(yī)藥表示，公司正積極準(zhǔn)備APL-1702的新藥上市申請(qǐng)，預(yù)期在今年第二季度提交。這或許預(yù)示著，中國(guó)宮頸癌防治工作即將步入一個(gè)新的時(shí)代，同時(shí)也可能意味著APL-1702的推廣速度將超預(yù)期，為公共健康帶來更廣泛的益處。

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總結(jié)

總的來說，創(chuàng)新藥物的社會(huì)價(jià)值、患者價(jià)值和臨床價(jià)值是相互關(guān)聯(lián)的，三者共同決定了一個(gè)創(chuàng)新藥物的綜合價(jià)值和市場(chǎng)地位。

高度創(chuàng)新的藥能夠在這三個(gè)維度上都表現(xiàn)優(yōu)異，從而為改變疾病治療目標(biāo)、為患者、醫(yī)療體系乃至整個(gè)社會(huì)帶來顯著的正面影響，相應(yīng)的也能為藥企帶來更高的商業(yè)價(jià)值。

這也將是APL-1702等越來越多國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥，將會(huì)落地的故事。

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