百億核藥賽道「再起風云」

2024-03-27 13:05:40
核藥領域再造大單，百億核藥賽道的全球版圖再生大變。


核藥Biotech“賣身”MNC，又增一員。

核藥為何成為交易熱點？


01 為何是Fusion ？

英國制藥巨頭阿斯利康3月19日表示，將以超過 20 億美元價格收購總部位于加拿大哈密爾頓的 Fusion Pharmaceuticals，后者是一家專注于癌癥靶向放射治療的公司。阿斯利康將向 Fusion 預付 20 億美元現金，預付款和最大潛在或有價值付款的總計交易價值約達24億美元。

Fusion是一家臨床階段的腫瘤學公司，專注于開發(fā)作為精準藥物的下一代核藥。作為靶向α粒子療法的行業(yè)領導者，Fusion利用一種能放射α粒子的醫(yī)學同位素，將靶向癌細胞的抗體與α粒子“綁定”在一起，精準狙擊癌細胞。α放射性同位素與其它常見的醫(yī)用射線的對比見圖1。

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圖1. α粒子與β，γ粒子和X-射線的區(qū)別
圖片來源：Fusion  Pharmaceuticals

Fusion 的管線資產相對于目前已經投入使用的核藥具有多種潛在優(yōu)勢，包括：

·使用α粒子輻射增強腫瘤殺傷能力；
·針對多種靶標；
·跨多種腫瘤類型的廣泛適用性；
·耐受性和治療窗口增加；
·多種作用機制聯(lián)合利用，包括直接損傷DNA和 α 粒子介導的增強抗腫瘤免疫反應；
·225Ac 的主要作用機制是誘導多個雙鏈 DNA 斷裂，直接損傷細胞；
·225Ac的第二種機制可能會擴大α粒子的有效直接細胞殺傷范圍，被稱為旁觀者效應（Bystander Effect）。這種效應對于殺死癌細胞的總體功效與直接 DNA 斷裂一樣重要；
·第三種潛在的作用機制是通過α輻射破壞腫瘤細胞。臨床前研究顯示，被破壞的腫瘤細胞釋放出腫瘤相關抗原，從而激活腫瘤部位的 T 細胞。

Fusion實現放射性物質與配體連接的技術平臺稱作Fast-Clear?，實現放射性治療劑在精準遞送之后的linker的快速切割裂解，并釋放放射性治療劑。

Fusion管線內目前有3款專屬臨床資產（圖2），還有幾款合作開發(fā)的項目。


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圖2. Fusion Pharmaceuticals管線資產圖
圖片來源：Fusion

·FPI-2265：Fusion 的主導項目 FPI-2265 目前處于II期臨床TATCIST 2，其小分子候選藥物225Ac-PSMA I&T針對前列腺癌中表達的 PSMA（前列腺特異性膜抗原）。TATCIST 2 臨床試驗評估病情進展的轉移性去勢抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者，包括未接受過 PSMA 靶向核藥治療的患者，以及已接受過177Lu 的 PSMA 核藥（例如Pluvicto?）治療的患者。

·FPI-1434： [225Ac]-FPI-1434是一款放射性同位素-抗體偶聯(lián)物， 將 α 粒子遞送至癌細胞。FPI-1434將225Ac與癌癥生物標志物 IGF-1R （胰島素樣生長因子1受體）的抗體通過Fast-Clear? 聯(lián)接產生。IGF-1R 是在多種類型的癌細胞中發(fā)現的成熟腫瘤靶標。FPI-1434目前處于針對實體瘤的I期臨床。

·FPI-2059：FPI-2059 是一種小分子放射性偶聯(lián)物的靶向 α 療法，針對各種實體瘤。FPI-2059 靶向神經降壓素受體 1 (NTSR1)，NTSR1 是癌癥治療的一個有希望的靶點，在多種實體瘤中過度表達。FPI-2059 將小分子藥物IPN-1087 與225Ac結合起來。


02 核藥為何成為交易熱點？

近年來，核藥領域吸引了幾十億美元的生物制藥投資。

諾華正在對不同腫瘤類型的不同療法進行十多項試驗，希望將其獲批的前列腺癌治療 Pluvicto 擴展到早期治療系列。諾華在2017和2018年兩年里令人略感驚訝地斥60億美元巨資收購了兩家開發(fā)核藥的初創(chuàng)公司，激發(fā)了行業(yè)對該領域的熱情。

諾華重金求藥的回報非常豐厚。

Pluvicto 于 2022年3月在美國獲得批準，用于治療前列腺特異性膜抗原 (PSMA) 陽性、既往接受過治療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者。2023年，Pluvicto 帶來了9.8億美元的收入，比2022年增長了262%。2023年第四季度，Pluvicto 貢獻2.73億美元的銷售額，同比增長53%。

去年，禮來公司以超過10億美元的價格收購了 Point Biopharma，獲得了一款同樣針對前列腺癌的主導藥物。而百時美施貴寶則以超過40億美元的價格收購了 RayzeBio，后者同樣是專攻放射性腫瘤藥物開發(fā)的公司。

為何核藥的開發(fā)在腫瘤學領域引發(fā)制藥巨頭們的關注？主要由其潛在的優(yōu)勢決定：

·生物學效應：核藥通過釋放的放射線與腫瘤細胞相互作用，造成DNA雙鏈斷裂、細胞凋亡、氧化應激等生物學效應，導致腫瘤細胞的死亡或增殖受限。這種生物學效應對腫瘤組織具有高度選擇性，因為腫瘤細胞通常具有較高的代謝活性和較少的修復能力，相對于正常組織更容易受到輻射損傷。

·靶向治療：核藥可以通過將放射性同位素連接到靶向分子（如抗體或配體）上，實現對腫瘤的精準治療。這些靶向分子能夠特異性地結合到腫瘤細胞表面的靶標上，使放射性同位素更加精準地定位到腫瘤細胞，減少對正常組織的損傷。

·局部治療：核藥可以通過局部給藥方式（如直接注射或放射性粒子植入）將放射性同位素直接送達到腫瘤組織中，實現局部治療效果。這種局部治療方式可以減少對周圍正常組織的傷害，并且可以在腫瘤組織中釋放高劑量的輻射，以殺死或破壞腫瘤細胞。

·系統(tǒng)性治療：核藥也可以通過靜脈注射等方式進行系統(tǒng)性給藥，使其能夠在全身范圍內散布到腫瘤部位，實現全身性的治療效果。這種系統(tǒng)性治療方式適用于一些無法局部治療的情況，或者需要治療全身性轉移的腫瘤。

·精準放療：核藥可以實現對腫瘤的精準放療，即通過放射性同位素釋放的能量，直接破壞腫瘤細胞的DNA或細胞結構，從而殺死或破壞腫瘤細胞。這種精準放療可以最大限度地減少對周圍正常組織的傷害，并且可以提高治療的局部控制率。

·放療劑量計算：核藥的治療效果與施加的輻射劑量密切相關。因此，在治療計劃中需要精確計算適當的放射劑量，以實現對腫瘤的有效治療，同時最小化對周圍正常組織的損傷。放療劑量計算通?？紤]了腫瘤的大小、位置、代謝活性等因素，并結合了生物效應模型，以確定最佳的放射劑量分配方案。

·個性化治療：核藥的選擇和治療方案通常會根據患者的個體特征和腫瘤的生物學特性進行個性化調整。這可能涉及到對腫瘤的分子生物學特征進行分析，以確定最適合的靶向治療方案，或者結合其他治療模式（如化療、手術等）進行綜合治療。

03 結語

核藥的發(fā)展和商業(yè)化前景備受關注。盡管核藥面臨著技術挑戰(zhàn)、安全性和副作用問題以及監(jiān)管審批流程的嚴格要求，但隨著科學技術的不斷進步和臨床研究的深入，核藥仍然被視為一個前景廣闊的領域。

未來，隨著更多核藥的研發(fā)和上市，以及對其臨床應用的進一步探索，相信核藥將會為癌癥治療帶來新的突破和可能性，為患者提供更多的治療選擇，并為癌癥治療領域的發(fā)展做出更大的貢獻。

Ref.
Fusion Pharmaceuticals pipeline.
Joseph, A. As targeted radiation field heats up, AstraZeneca to pick up Fusion Pharmaceuticals in $2 billion deal. STAT. 19. 03. 2024.
Hopkins, C. Novartis' Pluvicto Sales Grew 53 Percent in Q4, Closing in on Blockbuster Status in 2023. Precision Medicine Online. 31. 01. 2024.

DeAngelis, A. In the fight against cancer, it’s boom times for radiopharmaceuticals. STAT. 08. 11. 2023.

來源：藥智網 ，作者骎丹翼

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