2014年，一場(chǎng)由社交網(wǎng)絡(luò)發(fā)起的冰桶挑戰(zhàn)席卷全球，漸凍癥患者開(kāi)始進(jìn)入公眾視野。
當(dāng)年，肌萎縮側(cè)索硬化癥（簡(jiǎn)稱(chēng)ALS）協(xié)會(huì)將冰桶挑戰(zhàn)籌得的220萬(wàn)美元投資于一款漸凍癥新藥的研發(fā)。
8年后，這款由善款資助研發(fā)的藥物Relyvrio獲批上市，并迅速獲得了商業(yè)化成功。
盡管定價(jià)高達(dá)15.8萬(wàn)美元，ALS也屬罕見(jiàn)病，但Relyviro仍創(chuàng)造了一個(gè)市場(chǎng)奇跡，2023年銷(xiāo)售額達(dá)3.8億美元，約合人民幣27億元。
根據(jù)華爾街分析師預(yù)測(cè)，Relyvrio在巔峰時(shí)期有望為Amylyx創(chuàng)造超過(guò)10億美元的年收入，妥妥的重磅炸彈。
如今，這一切隨著Relyvrio三期臨床的失敗，Amylyx決定將其撤出市場(chǎng)，戛然而止。
可以說(shuō)，Relyvrio的上市與退市，是患者迫切需求與科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性博弈的結(jié)果，過(guò)程充滿(mǎn)了期待與爭(zhēng)議。
它的上市，是在患者強(qiáng)烈呼聲和未滿(mǎn)足的臨床需求推動(dòng)下，F(xiàn)DA做出的一次妥協(xié)。然而，科學(xué)的嚴(yán)謹(jǐn)性不容忽視。Relyvrio在關(guān)鍵的三期臨床試驗(yàn)中失敗，主要終點(diǎn)、次要終點(diǎn)均未達(dá)成，亞組分析同樣未能得到驗(yàn)證，最終導(dǎo)致了其退市的必然命運(yùn)。
盡管Relyvrio的故事似乎已經(jīng)落幕，但它留給我們的啟示卻是深遠(yuǎn)的。在面對(duì)復(fù)雜疾病時(shí)，需要選擇合適的主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)，需要更加重視患者個(gè)體差異，也需要對(duì)疾病機(jī)制進(jìn)行更加深入的研究以尋求真正的突破。
對(duì)于ALS這樣的疾病，每一次藥物研發(fā)的嘗試都是對(duì)患者希望的承載，每一次失敗都是對(duì)科學(xué)極限的探索。盡管道路漫長(zhǎng)且充滿(mǎn)挑戰(zhàn)，但我們?nèi)云诖幤竽軌虿粩嗤黄?，為患者帶?lái)真正的希望。
/ 01 /
漸凍癥的市場(chǎng)奇跡
漸凍癥是一種不可逆的致死性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，主要癥狀為四肢和軀干肌肉表現(xiàn)進(jìn)行性加重的肌肉無(wú)力和萎縮，逐漸失去運(yùn)動(dòng)功能，就像被“凍住”一般。
該病一般進(jìn)展迅速，半數(shù)以上患者確診后平均生存時(shí)間為3-5年，最后多死于呼吸肌無(wú)力導(dǎo)致的呼吸衰竭。據(jù)估計(jì)，ALS在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率約為十萬(wàn)分之二。
漸凍癥與阿爾茨海默癥一樣，至今發(fā)病機(jī)制尚不明確?？茖W(xué)家普遍認(rèn)為其病因是基因與環(huán)境共同作用的結(jié)果，還有專(zhuān)家曾試圖用氨基酸毒性學(xué)說(shuō)、人體免疫學(xué)說(shuō)、神經(jīng)微絲的新陳代謝異常學(xué)說(shuō)等來(lái)解釋漸凍癥的發(fā)病原理，但均無(wú)統(tǒng)一定論。
總而言之，這是一種致病機(jī)制十分復(fù)雜，沒(méi)有明確靶點(diǎn)的疾病，這也導(dǎo)致ALS新藥的研發(fā)失敗率高，治療藥物十分有限。
FDA分別于上世紀(jì)90年代和2017年批準(zhǔn)兩款A(yù)LS治療藥物利魯唑和依達(dá)拉奉，但它們對(duì)患者生存和癥狀管理的影響不大。
而Amylyx研發(fā)的Relyvrio，曾被不少人視為ALS患者的救星。
這是一種由苯丁酸鈉和?；撬岫冀M成的專(zhuān)有口服固定劑量復(fù)方制劑，苯丁酸鈉是一種小分子伴侶，旨在減少未折疊蛋白反應(yīng)（UPR），防止因UPR導(dǎo)致的細(xì)胞死亡；?；撬岫际且环NBax抑制劑，旨在通過(guò)凋亡減少細(xì)胞死亡。二者在固定劑量配方中聯(lián)合使用，靶向ALS和其他神經(jīng)退行性疾病中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體依賴(lài)性神經(jīng)元退行性變通路，減少神經(jīng)元死亡和功能障礙。
事實(shí)上，ALS不是Amylyx的最初目標(biāo)，最初是阿爾茨海默氏癥，而當(dāng)?shù)弥撍幰部赡軐?duì)ALS有效，且臨床二期就可能獲得FDA的批準(zhǔn)，Amylyx決定優(yōu)先轉(zhuǎn)向ALS。
隨后，Relyvrio通過(guò)一個(gè)數(shù)據(jù)解讀頗有爭(zhēng)議的二期臨床試驗(yàn)結(jié)果，與FDA反復(fù)周旋。起初，F(xiàn)DA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢(xún)委員會(huì)并不打算批準(zhǔn)這款藥。
在2期臨床試驗(yàn)中，Relyvrio能減少與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的標(biāo)志物，如Tau和YKL-40。2期臨床試驗(yàn)對(duì)比了Relyvrio與安慰劑的效果。結(jié)果顯示，服藥組肌肉功能和運(yùn)動(dòng)功能下降速度明顯慢于安慰劑組，達(dá)到臨床主要終點(diǎn)。
2021年4月，F(xiàn)DA對(duì)Relyvrio的試驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作提出質(zhì)疑，提出需要等招募人數(shù)更多的三期試驗(yàn)結(jié)束才能接受申請(qǐng)。但是，在“生命倒計(jì)時(shí)”的漸凍癥患者聲討中，F(xiàn)DA最終做出妥協(xié)，于同年9月允許Relyvrio以二期試驗(yàn)結(jié)果申請(qǐng)上市。
而在上市專(zhuān)家委員會(huì)的討論中，專(zhuān)家們?cè)俅伪磉_(dá)了對(duì)Relyvrio現(xiàn)有數(shù)據(jù)說(shuō)服力的懷疑——試驗(yàn)規(guī)模小、缺失數(shù)據(jù)、用于分析主要終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)方法的適當(dāng)性以及隨機(jī)化方案等問(wèn)題。
也就是說(shuō)，專(zhuān)家們認(rèn)為，二期結(jié)果雖具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍不足以確定Relyvrio可以改善疾病進(jìn)展。
2022年9月8日，F(xiàn)DA不顧專(zhuān)家委員會(huì)的反對(duì)，提前批準(zhǔn)Relyvrio上市。
由于Relyviro的研發(fā)、上市都獲得了漸凍癥患者組織的大力支持，這也使得該藥上市前就在漸凍癥患者群體中知名度很高，上市后也迅速獲得市場(chǎng)青睞。
此前，Relyvrio的定價(jià)為每年15.8萬(wàn)美元（約合人民幣114萬(wàn)元）。財(cái)報(bào)顯示，2023年，Relyviro銷(xiāo)售額達(dá)3.8億美元（約合人民幣27億元）。
盡管定價(jià)高昂，ALS也屬于罕見(jiàn)病，Relyviro仍創(chuàng)造了一個(gè)市場(chǎng)奇跡。而根據(jù)華爾街分析師預(yù)測(cè)，該藥在巔峰時(shí)期有望創(chuàng)造超過(guò)10億美元的年收入，妥妥的重磅炸彈。
遺憾的是，上市僅一年半，Relyviro就從云端墜落。
/ 02 /
走向退市
盡管Relyvrio在早期研究中展現(xiàn)了一定潛力，但在更大規(guī)模、更長(zhǎng)時(shí)間的試驗(yàn)中，其療效并未得到充分驗(yàn)證。
3月8日，Amylyx宣布Relyvrio在3期臨床試驗(yàn)失敗，公司股價(jià)暴跌82%，從近20美元/股跌至3.36美元/股，最新股價(jià)僅1.87美元/股，市值僅剩1.27億美元。
4月4日，Amylyx也宣布了一個(gè)被很多人認(rèn)為是必然的動(dòng)作，Relyvrio將退市。
Relyvrio已獲批上市還被要求做臨床三期，這是因?yàn)槠渖鲜斜旧沓錆M(mǎn)爭(zhēng)議。當(dāng)初，由于沒(méi)有看到生物標(biāo)記物差異無(wú)法以替代終點(diǎn)做加速審批，因此Relyviro已經(jīng)獲得了完全批準(zhǔn)。
兩者的區(qū)別在于，加速批準(zhǔn)建立在后期驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)成功，才能轉(zhuǎn)為全面批準(zhǔn)。FDA針對(duì)該藥召開(kāi)的專(zhuān)家聽(tīng)證會(huì)里，不少專(zhuān)家對(duì)Relyvrio全面獲批后，其后續(xù)3期臨床試驗(yàn)的意義和可行性表達(dá)了深切的擔(dān)憂(yōu)。
而FDA則是基于強(qiáng)烈未滿(mǎn)足的臨床需求和患者呼聲，決定批準(zhǔn)其上市。當(dāng)然，F(xiàn)DA也做好了藥物無(wú)效時(shí)撤市的準(zhǔn)備。
為了消除監(jiān)管顧慮，Amylyx在專(zhuān)家聽(tīng)證會(huì)上表態(tài)稱(chēng)，如果三期試驗(yàn)不成功，公司自愿將產(chǎn)品撤出市場(chǎng)。
如今，Amylyx履行了當(dāng)初的承諾。與此同時(shí)，Amylyx表示，若后續(xù)患者希望繼續(xù)治療，可通過(guò)醫(yī)生聯(lián)系過(guò)渡到免費(fèi)藥物計(jì)劃。
Relyviro退市背后，一個(gè)不容忽視的因素是，其試驗(yàn)結(jié)果過(guò)于失敗。
根據(jù)Amylyx在2024年美國(guó)神經(jīng)學(xué)學(xué)會(huì)年會(huì)上提交的數(shù)據(jù)，在48周內(nèi)，接受Relyvrio的患者在修訂的肌萎縮側(cè)索硬化功能評(píng)分量表（ALSFRS-R）中下降了14.98點(diǎn)。在后期試驗(yàn)中，安慰劑組患者的分?jǐn)?shù)比基線下降了15.32點(diǎn)。由此產(chǎn)生的治療效果為0.343，統(tǒng)計(jì)顯著性的P值高達(dá)0.667，沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，距離顯著差異的距離更是過(guò)大。
主要終點(diǎn)之外，次要終點(diǎn)也全部錯(cuò)過(guò)。甚至于，亞組分析同樣沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著功效的信號(hào)，也就是說(shuō)，根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無(wú)法推斷Relyviro在某些患者中可能的有效性。
盡管已經(jīng)決定從加拿大和美國(guó)退市，但Amylyx仍在試圖找出Relyviro失敗的原因?！翱赡苡心承┥飿?biāo)志物，可能有某些生物差異，還是其他？還是只是統(tǒng)計(jì)問(wèn)題？我認(rèn)為所有這些都是可能的，也是我們想繼續(xù)了解更多的事情?！盇mylyx聯(lián)席CEO表示。
Relyviro的退市，對(duì)于Amylyx這家之前日入斗金的biotech來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是重大打擊。在宣布退市的同時(shí)，公司也宣布了裁員70%的決定，以節(jié)約現(xiàn)金流，確保公司至少能夠維持運(yùn)作至2026年。
/ 03 /
Relyvrio帶來(lái)的啟示
創(chuàng)新藥總是承載著無(wú)數(shù)患者的希望。但像Relyviro這樣與患者深度“綁定”，甚至上市，也是在患者的強(qiáng)烈請(qǐng)?jiān)赶拢抛孎DA改變主意的并不多見(jiàn)。
而Relyviro的失敗，似乎也不會(huì)令人太意外。
當(dāng)初FDA專(zhuān)家一致反對(duì)其上市，認(rèn)為二期臨床數(shù)據(jù)不足以證明其有效性；到了2023年10月，歐洲藥品管理局人用藥品委員會(huì)也建議拒批Relyvrio在歐洲上市。
如果從ALS新藥研發(fā)層面出發(fā)，Relyvrio也只是眾多失敗者中的一員。
僅在2023年，就有多個(gè)ALS新藥研發(fā)遭遇失敗。從Cytokinetics的reldesemtiv未能通過(guò)中期分析，到Apellis和Sobi宣布停止pegcetacoplan的開(kāi)發(fā)，再到BrainStorm Cell Therapeutics撤回NurOwn的上市申請(qǐng)，這無(wú)不映射出ALS藥物研發(fā)的艱難。
到了今年，壞消息還在接踵而至。一個(gè)多月前，Denali Therapeutics透露，其與賽諾菲合作研發(fā)的藥物DNL788治療ALS的二期HIMALAYA研究未能達(dá)到ALSFRS-R評(píng)分的主要終點(diǎn)。
而對(duì)于漸凍癥患者來(lái)說(shuō)，Relyviro的失敗及退市，將使他們面對(duì)更有限的治療選擇，新的有效藥物還需要漫長(zhǎng)的等待與不確定性的煎熬。
盡管失敗在ALS領(lǐng)域似乎成了常態(tài)，但Relyviro的經(jīng)歷仍為我們帶來(lái)了啟示。
首先，設(shè)計(jì)ALS臨床試驗(yàn)時(shí)，選擇合適的主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)頗為重要。為了確保試驗(yàn)的有效性，選擇的臨床終點(diǎn)應(yīng)具有臨床意義、可準(zhǔn)確測(cè)量，并對(duì)藥物的效應(yīng)具有足夠的敏感性。
一般情況，主要終點(diǎn)通常包括延緩疾病進(jìn)展、提高患者生存率或生活質(zhì)量等，而次要終點(diǎn)可以是生物學(xué)指標(biāo)，比如生物標(biāo)志物的變化等。Relyviro提示著我們，如果能夠發(fā)現(xiàn)和利用這些生物標(biāo)志物，可以更早地診斷ALS、預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展并評(píng)估治療效果，指導(dǎo)臨床。
其次，由于ALS患者表現(xiàn)出極高的臨床異質(zhì)性，包括癥狀的種類(lèi)和程度、病情進(jìn)展速度的不同，因此，同一種藥物或許很難對(duì)所有患者都產(chǎn)生顯著療效。這種情況下，篩選對(duì)藥物治療敏感的患者亞群進(jìn)行臨床試驗(yàn)顯得尤為重要。
可惜的是，Relyviro的亞組分析同樣沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著功效的信號(hào)。
或許，在設(shè)計(jì)神經(jīng)退化性疾病藥物臨床試驗(yàn)方案時(shí)，需要特別重視患者個(gè)體差異的影響，通過(guò)加大樣本量或是優(yōu)化研究方法、反復(fù)評(píng)估，來(lái)提高研究的準(zhǔn)確性和可靠性。
同時(shí)，在臨床階段早期，就需要受試者的生物標(biāo)志物、臨床指標(biāo)及其他相關(guān)的生理學(xué)和分子學(xué)數(shù)據(jù)，以便更好地識(shí)別出對(duì)治療方法有積極反應(yīng)的患者亞群，為后期的臨床試驗(yàn)選擇更合適的患者。
當(dāng)然，更重要的是，ALS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中遺傳性ALS大約占10%，散發(fā)性則高達(dá)90%，因此，在早期藥物研發(fā)階段，明確藥物的作用機(jī)理，理解其如何影響ALS的病理生理過(guò)程，并設(shè)定明確的治療目標(biāo)。這也是所有ALS新藥需要為之努力的。
盡管研發(fā)困難重重，但全球藥企對(duì)于ALS的研發(fā)仍保持較高的熱情。據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫(kù)的不完全統(tǒng)計(jì)，針對(duì)ALS適應(yīng)癥且處于III期臨床階段的藥物近20個(gè)。
面臨相當(dāng)?shù)奈礉M(mǎn)足臨床需求，漸凍癥患者迫切需要?jiǎng)?chuàng)新治療藥物。期待醫(yī)學(xué)界能夠早日找到攻克漸凍癥的關(guān)鍵鑰匙，為患者帶來(lái)新生的希望。
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