自去年年底在中樞神經(jīng)領(lǐng)域高達(dá)87億美金的并購(gòu)后，制藥巨頭艾伯維再次重金出手！
2024年4月16日，專注長(zhǎng)效緩釋制劑技術(shù)的法國(guó)制藥公司Medincell宣布，其已與艾伯維簽訂協(xié)議，以3500萬(wàn)美元首付款、最高19億美元（約138億人民幣）的開(kāi)發(fā)和商業(yè)里程碑費(fèi)用、以及若干特許權(quán)使用費(fèi)的條件，與艾伯維共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化六款長(zhǎng)效制劑。
由于想象力不如輕易掀起治療革命的創(chuàng)新藥，高端制劑這種基于已知分子、從制藥工程化入手的創(chuàng)新方式，在很長(zhǎng)一段時(shí)間里不太引起資本關(guān)注。
公開(kāi)資料顯示，Medincell誕生于本世紀(jì)初，從成立到上市用了足足15年，至今僅一款長(zhǎng)效針劑產(chǎn)品獲批。
此次吸引到艾伯維的入局，離不開(kāi)其長(zhǎng)期的技術(shù)積累，且如今全球范圍內(nèi)研發(fā)押注勝率越來(lái)越低，Medincell這類主攻復(fù)雜制劑技術(shù)的公司正在吸引更多目光。
在國(guó)內(nèi)，也有一批以綠葉、麗珠等為代表的長(zhǎng)期耕耘復(fù)雜制劑的玩家。
本文試圖梳理復(fù)雜制劑開(kāi)發(fā)，復(fù)雜在哪、難點(diǎn)何在？這是一門(mén)什么樣的生意？國(guó)內(nèi)各企業(yè)在這個(gè)賽道上處于何種身位，誰(shuí)又能接住這一波“潑天的富貴”？
復(fù)雜制劑領(lǐng)域國(guó)內(nèi)玩家盤(pán)點(diǎn)
所謂的高端復(fù)雜制劑，是一類基于“載藥體系”改良的產(chǎn)品，包括脂質(zhì)體、微球、微晶/納米晶、膠束等。
把藥開(kāi)發(fā)成“長(zhǎng)效制劑”的產(chǎn)品有不少，比如很多心血管及糖尿病的緩釋/控釋劑型，但是能形成技術(shù)平臺(tái)、并不斷復(fù)制創(chuàng)新制劑產(chǎn)品的不多，這需要公司長(zhǎng)時(shí)間戰(zhàn)略性地投入，海外“大廠”已經(jīng)通過(guò)業(yè)績(jī)釋放、收購(gòu)動(dòng)作等驗(yàn)證了長(zhǎng)效制劑產(chǎn)品的潛力與價(jià)值，國(guó)內(nèi)則仍處于寡頭競(jìng)爭(zhēng)階段。
1. 綠葉制藥：頭部玩家，又一中美雙報(bào)大品種將至
在國(guó)產(chǎn)高端制劑玩家中，無(wú)論是平臺(tái)管線，還是國(guó)際布局，老牌藥企綠葉制藥算是頭部企業(yè)，近年的成果算是獨(dú)一份的。
作為一家依靠紫杉醇脂質(zhì)體打開(kāi)局面的公司，綠葉早在本世紀(jì)初就介入高端創(chuàng)新制劑領(lǐng)域。
通過(guò)自研和并購(gòu)雙輪驅(qū)動(dòng)，公司目前已形成了一套全面的長(zhǎng)效制劑技術(shù)平臺(tái)，在微球、脂質(zhì)體、透皮釋藥等技術(shù)方向均有成果落地：
基于微球平臺(tái)開(kāi)發(fā)的利培酮緩釋微球注射劑，于去年年初叩開(kāi)FDA的大門(mén)，并通過(guò)CSO的模式開(kāi)始商業(yè)化布局；其去年6月獲批的戈舍瑞林微球，商業(yè)化授權(quán)交給百濟(jì)神州，并于年底成功進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄。
值得一提的是，綠葉在今年2月公告稱，其自主開(kāi)發(fā)的帕利哌酮長(zhǎng)效針劑（LY03010）在美國(guó)NDA審評(píng)進(jìn)程中的專利挑戰(zhàn)獲得成功，意味著這一劍指40億美元市場(chǎng)的產(chǎn)品，有望提前至今年在美獲批上市。
兩款沖擊FDA的長(zhǎng)效針劑產(chǎn)品，聚焦精神分裂癥，結(jié)合其他聚焦阿爾茨海默?。ɡ沟拿鞫嗳胀钙べN劑）、帕金森癥（羅替高汀微球）、抑郁癥（若欣林）等領(lǐng)域的產(chǎn)品，均采取的國(guó)內(nèi)外同步開(kāi)發(fā)的策略，不難看出綠葉在中樞神經(jīng)領(lǐng)域的深耕布局。
隨著Rykindo在美國(guó)一年多的投石問(wèn)路，疊加LY03010獲批上市，綠葉將在海外中樞神經(jīng)賽道火力全開(kāi)。
2. 麗珠集團(tuán)：2款已上市微球戰(zhàn)績(jī)不俗公司在借助自身的微球技術(shù)平臺(tái)已經(jīng)開(kāi)發(fā)出8款在研產(chǎn)品，覆蓋腫瘤、生殖以及中樞神經(jīng)領(lǐng)域。其首款獲批的亮丙瑞林微球2009 年上市后，累計(jì)銷售額接近75億元；去年5月9日，醋酸曲普瑞林微球（1個(gè)月）上市申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)。兩款商業(yè)化產(chǎn)品均聚焦腫瘤領(lǐng)域。北交所上市企業(yè)圣兆藥物，2023年9月其多柔比星脂質(zhì)體通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，獲得上市批準(zhǔn)。公司以此為基礎(chǔ)，往微球等長(zhǎng)效緩釋技術(shù)發(fā)展，目前正在開(kāi)發(fā)利培酮、艾塞那肽等多款經(jīng)典藥物的微球制劑。2004年成立的北京博恩特藥業(yè)，于2009年公司成功推出注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球，盡管也是仿制藥注冊(cè)路徑，但彼時(shí)已是填補(bǔ)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)空白的存在。目前公司以此為基礎(chǔ)，向其它治療領(lǐng)域的微球制劑慢慢延伸。高壁壘技術(shù)、高臨床價(jià)值的另一種解法事實(shí)上，高端制劑從開(kāi)發(fā)到生產(chǎn)到臨床再到監(jiān)管，每一環(huán)都是難以逾越的坎。以微球?yàn)槔@是一類基于聚酯類高分子材料為載體的藥物載體，注射后通過(guò)聚合物降解以達(dá)到藥物緩慢而穩(wěn)定的釋放效果，可以大幅延長(zhǎng)藥物半衰期，減少用藥次數(shù)，長(zhǎng)時(shí)間保證血藥濃度，改善患者依從性以及血藥濃度波動(dòng)帶來(lái)的問(wèn)題。然而，微球的制備和檢測(cè)設(shè)備缺乏，且該類產(chǎn)品從小試到商業(yè)化生產(chǎn)難以線性放大，需要長(zhǎng)時(shí)間摸索，對(duì)原料和時(shí)間成本都是考驗(yàn)；此外，微球?qū)に囈蠓浅８?，且需無(wú)菌操作，這除了提高制備過(guò)程的成本之外，也給監(jiān)管帶來(lái)挑戰(zhàn)。要打通這一鏈路，需要大量的人才和實(shí)踐，以及整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈的協(xié)同發(fā)展。不過(guò)，只要技術(shù)成熟、打通鏈路，上述開(kāi)發(fā)難點(diǎn)也就成為企業(yè)的技術(shù)壁壘。從產(chǎn)品經(jīng)營(yíng)策略角度來(lái)看，長(zhǎng)效制劑也能延長(zhǎng)一款產(chǎn)品的生命周期，強(qiáng)生多款帕利哌酮長(zhǎng)效針劑就是典范。創(chuàng)新勝率下滑后，重新權(quán)衡投入與產(chǎn)出長(zhǎng)效針劑在給藥周期、釋藥方式等方面的創(chuàng)新，確是當(dāng)前很多疾病的臨床剛需，這一點(diǎn)尤見(jiàn)于精神類疾病。這類疾病通常治療周期長(zhǎng)，一旦斷藥極易復(fù)發(fā)，這對(duì)患者的規(guī)律治療和照護(hù)提出極高要求。而長(zhǎng)效制劑通過(guò)減少用藥次數(shù)、延長(zhǎng)藥物作用來(lái)提高依從性，同時(shí)減少就醫(yī)頻次、降低醫(yī)療負(fù)擔(dān)。據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)報(bào)道，針對(duì)精神分裂癥這一疾病，不少發(fā)達(dá)國(guó)家使用長(zhǎng)效制劑的比例達(dá)到80%以上。需要指出的是，高端制劑的“開(kāi)發(fā)難”是工程化的問(wèn)題，而創(chuàng)新藥物背后涉及的新分子、新機(jī)理，則依賴于生命科學(xué)里突破。前者可以靠大量時(shí)間和人力去迭代，而后者靠的是基礎(chǔ)研究的突破；換句話說(shuō)，前者的問(wèn)題解決確定性是有的，而后者通常需要一點(diǎn)運(yùn)氣。過(guò)去幾年，生命科學(xué)里誕生了以四大組學(xué)為代表的技術(shù)革命，帶動(dòng)了創(chuàng)新藥的整體發(fā)展，也吸引了無(wú)數(shù)的資金和人才競(jìng)相涌入。而復(fù)雜制劑這種工程學(xué)層面的問(wèn)題，則明顯缺少吸引力。而如今，創(chuàng)新的果實(shí)即將被階段性的摘完。德勤最新的關(guān)于藥物創(chuàng)新回報(bào)率報(bào)告顯示，截至2022年，TOP20 MNC的研發(fā)效率再一次創(chuàng)下歷史新低，降至1.2%。這意味著從機(jī)理和分子層面去探索創(chuàng)新的臨床解決方案，賠率越來(lái)越高。因此，各大制藥公司也在逐步轉(zhuǎn)變創(chuàng)新產(chǎn)品供給方式。除了艾伯維，吉利德、阿斯利康、強(qiáng)生等MNC均有復(fù)雜制劑產(chǎn)品布局，其中不乏年銷量超過(guò)10億美元的大單品——如醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑峰值一度超10億美元；武田的亮丙瑞林微球2021年銷量達(dá)15億美元；強(qiáng)生的帕利哌酮長(zhǎng)效針劑在2022年則賣(mài)出40億美元……過(guò)去幾年，高端制劑相比全新分子，被認(rèn)為是“保守”。這種觀點(diǎn)背后，其實(shí)是對(duì)臨床價(jià)值的忽視。創(chuàng)新本無(wú)高下之分，只要能解決廣泛未被滿足的臨床需求，就是走在正確的道路上。
隨著國(guó)內(nèi)高端制劑行業(yè)更多成果落地，加上技術(shù)平臺(tái)的持續(xù)積累與周期的更迭，如同曾經(jīng)沉寂二十年的Medincell一樣，國(guó)內(nèi)企業(yè)也會(huì)迎來(lái)屬于自己的高光時(shí)刻。
來(lái)源：醫(yī)藥投資部落
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