時間與技術層面的契合，猶如在合適的季節(jié)里選擇良田耕種，國產(chǎn)創(chuàng)新藥經(jīng)過多年培育，已到初步的成果產(chǎn)出階段。
一年一度的腫瘤界“奧斯卡”——2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會召開在即。日前，
ASCO在線公布了大會入選的摘要標題，今年超過50項中國研究入選不同類型的口頭報告，較2023年數(shù)量翻了一倍多，再次創(chuàng)下新高。
與此同時，還有5個國產(chǎn)原創(chuàng)新藥的臨床研究納入最新突破性研究(LBA) ，多款老牌創(chuàng)新藥在臨床使用中不斷驗證價值，替雷利珠單抗、安羅替尼、維迪西妥單抗、呋喹替尼、卡度尼利單抗等均有十余乃至數(shù)十個研究入選摘要。
可以說，ASCO見證了我國創(chuàng)新藥的崛起。2015年僅1項研究入選口頭報告，今年超過50項，屢創(chuàng)新高；從ADC的全面崛起，到雙抗、CAR-T的強勢進擊，以及多款全球首創(chuàng)或有潛力成為同類最佳的藥物，越來越多的實力派中國創(chuàng)新藥頻頻亮相。
實力和環(huán)境的不斷成熟，推動著中國創(chuàng)新藥繼續(xù)更高的征程。
/ 01 /
ADC的全面崛起
向來，顛覆性創(chuàng)新的達成背后，總有著不確定的偶然甚至運氣，但也總是偶然背后有必然。
這種必然在于，隨著創(chuàng)新實力的不斷增強，中國創(chuàng)新藥在不斷接近全球舞臺中央。這一幕，正在ADC領域上演。
BD層面，近兩年來，國內(nèi)ADC出海交易金額在10億美元以上的項目多達13項，國內(nèi)Biotech已然成為ADC賽道的主力選手；去年底，百利天恒高達83億美元的授權(quán)，刷新ADC價格天花板，再次證實了這一點。
成為最大的出口國，只是國產(chǎn)ADC站上全球舞臺的開始。今年的ASCO大會上，共有9項ADC相關研究入選口頭報告。
其中，科倫博泰Trop2 ADC新藥SKB264兩項臨床研究的數(shù)據(jù)，入選口頭報告。此前披露的全球1/2期試驗所得出的初步臨床數(shù)據(jù)顯示，SKB264在治療轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌(mTNBC)患者中，客觀緩解率（ORR）為42.4%，疾病控制率(DCR)為76.3%，中位持續(xù)緩解時間(mDoR)為11.5個月，中位無進展生存期(mPFS)為5.7個月，中位總體生存期（mOS）長達16.8 個月。
總體來看，雖未進行頭對頭臨床試驗，但SKB264的初步數(shù)據(jù)與已上市的TROP2 ADC相比，有一較高下的潛力。
榮昌生物的維迪西妥單抗聯(lián)合特瑞普利單抗和S-1治療一線HER2過表達晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌的療效，將通過臨床科學研討會的形式亮相。
除了TROP-2、HER2等熱門靶點，國產(chǎn)ADC可以說正在全面崛起，涉獵更多新靶點。比如邁威生物的Nectin-4 ADC新藥9MW2821、翰森生物的B7-H3 ADC新藥HS-20093、明慧醫(yī)藥的B7-H3 ADC新藥MHB088C、樂普生物的EGFR ADC新藥MRG003各有一項研究入選ASCO口頭報告。
B7-H3這一靶點，全球尚無無靶向相關產(chǎn)品獲批上市，全球進入臨床階段藥物共9款，翰森制藥的HS-20093處于二期臨床，進度全球第二。在2023年ASCO大會上，翰森制藥公布HS-20093的I期臨床數(shù)據(jù)顯示，在既往伊立替康治療失敗的小細胞肺癌受試者中HS-20093仍然顯示出抗腫瘤療效，ORR為63.6%，mPFS為4.7個月，3個月PFS率達72.7%。在后線治療群體中的ORR超過60%的有效率，這在過往研究中并不多見。
今年，其將公布HS-20093治療復發(fā)或難治性骨肉瘤患者的II期研究。
Nectin-4靶點同樣如此。盡管ADC領域已經(jīng)十分火熱，但Nectin-4 ADC的研發(fā)可以說尚處于剛剛起步階段。
盡管已有藥物獲批上市，但由于安全性等問題，依舊留有BIC突圍的空間。邁威生物正參與這場角逐。
根據(jù)邁威生物公布的信息，9MW2821的偶聯(lián)產(chǎn)物更加均一，反應后經(jīng)純化獲得的抗體偶聯(lián)物終產(chǎn)品碎片峰低于3%，優(yōu)于其他橋連定點技術開發(fā)的ADC藥物。早期的臨床試驗結(jié)果顯示，接受9MW2821的12例尿路上皮癌受試者中，客觀緩解率為50%; 6例宮頸癌受試者中也有一半的患者癥狀緩解，并且安全性良好。
這一次，其將公布用于晚期實體瘤的最新臨床數(shù)據(jù)。
初代ADC大部分聚焦于血液瘤，這也使得ADC想象空間有限。但隨著T-DM1和DS-8201的技術更新迭代、靶點的更換，ADC適應癥被開拓到了實體瘤領域。
不管是血液瘤還是實體瘤，依然有眾多探索空間。如日中天的DS-8201，其擋住的也只是HER2 ADC的想象空間。眾多藥企還有其它靶點可以選擇，例如B7-H3、ROR1、EGFR靶點等。
換句話說，在這個ADC大爆炸時代，風險沒有消失，但機遇也始終存在。而來自中國的力量，正在全面崛起，占據(jù)研發(fā)高地。
/ 02 /
雙抗、CAR-T的強勢進擊
雖然九死一生，但腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)一直身處黃金時代。尤其是當越來越多的潛在成藥靶點被發(fā)現(xiàn)，并在臨床上得到積極的驗證；各種技術的交織，讓患者體驗前所未有的“療效”沖擊。
典型如圍繞CLDN18.2靶點的全球研發(fā)競賽。安斯泰來的zolbetuximab，歷經(jīng)15年長跑獲批上市，成為全球首款CLDN18.2單抗，宣告著CLDN18.2靶點完成從0到1的突破。
但這只是開始。雙抗、ADC、CAR-T多種技術路線紛紛入局，中國藥企更是積極參與其中，并拿出了。此次ASCO大會，便有信達生物、科濟藥業(yè)的多項研究入選口頭報告。
其中，信達生物的抗CLDN18.2/CD3雙特異性抗體IBI389，有兩項研究入選口頭報告，分別是在實體瘤和胃或胃食管腫瘤患者以及在晚期胰腺導管腺癌患者中1期研究。
科濟藥業(yè)的靶向Claudin18.2的自體CAR-T產(chǎn)品CT041，則將口頭報告其治療胃腸道腫瘤患者的1期CT041-CG4006研究的最終結(jié)果。
除了CLDN18.2靶點的多技術路線比拼，國內(nèi)還有多款雙抗、CAR-T研究入選ASCO口頭報告。其中，康方生物將口頭報告其PD-1/VEGF雙抗新藥依沃西的一項注冊性3期臨床研究數(shù)據(jù)，還將將以快速口頭報告形式公布卡度尼利單抗聯(lián)合普絡西單抗和紫杉醇二線治療免疫聯(lián)合化療治療失敗的晚期胃或胃食管交界處腺癌患者的療效和安全性。
近年來，國內(nèi)創(chuàng)新藥之所以在雙抗、ADC領域取得這種成績的核心原因在于，國內(nèi)創(chuàng)新藥企在工程化抗體和工程化細胞領域的優(yōu)勢積累。包括ADC、雙抗在內(nèi)的藥物類型，研發(fā)難度高、技術壁壘高，對技術平臺的依賴性很強。
可以說，正是過去的技術、經(jīng)驗積累，為國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)創(chuàng)造了合適的土壤，讓我們看到了過去兩年雙抗領域的爆發(fā)。
不過，雙抗未來仍有不少可提升之處，比如針對實體瘤的探索。此次入選口頭報告的雙抗研究，也均為實體瘤研究?？梢哉f，國內(nèi)藥企正在合力，不斷抬高雙抗領域的天花板。
CAR-T領域，也正在上演這一幕，即通過突破血液瘤的桎梏，去到適應癥更加廣闊的實體瘤領域。除了科濟藥業(yè)的CT041，還有藝妙神州的實體瘤CAR-T產(chǎn)品IM96入選口頭報告。
根據(jù)此前其在2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）年會上公布的I期數(shù)據(jù)，在治療治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的試驗中，疾病控制率（DCR）為66.7%，ORR為11.1%，達到部分緩解（PR）的1例患者至今11個月仍持續(xù)緩解。安全性方面，所有入組患者未觀察到神經(jīng)毒性綜合征和≥3級的細胞因子釋放綜合征。
雖然近年來針對結(jié)直腸癌的發(fā)病機制、預防及臨床處置手段均有明顯改善，但其發(fā)病率和死亡率仍未出現(xiàn)顯著降低的趨勢，尤其是對于晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，可供選擇的治療方案有限，亟需新的治療手段。
而包括藝妙神州在內(nèi)的藥企的探索，或許也將進一步也為CAR-T細胞治療實體腫瘤帶去信心。
/ 03 /
和時間賽跑的“孤勇者”
每年asco大會的LBA都是非常引人注目的，象征著在腫瘤學本年度最被關注的研究進展。今年共有5項國內(nèi)研究入選LBA，包括卡瑞利珠單抗(鼻咽癌輔助)、西達本胺(DLBCL 一線)、氟澤雷塞(KRAS G12C突變NSCLC一線)、蘇維西塔單抗(鉑耐藥卵巢癌)、普依司他(r/r DLBCL) 。
相比一些“老牌”創(chuàng)新藥在臨床使用中不斷驗證自身價值，還有一批正在和時間賽跑的“孤勇者”，它們或是通過適應癥差異化，或是不斷深入無人區(qū)，以期證明自己。典型如宜明昂科。
在外界眼中，宜明昂科“不確定性極大”。圍繞著CD47靶點，宜明昂科從單抗到雙抗層層布局。公司四款核心產(chǎn)品IMM01、IMM0306、IMM2902、IMM2520均是圍繞CD47進行。
過去兩年，全球范圍內(nèi)的CD47藥物研發(fā)并不算特別順利。身為CD47先驅(qū)的吉利德，CD47單抗Magrolimab兩個核心臨床試驗均以放棄告終，羅氏等巨頭也出現(xiàn)了碰壁的情況。
這種情況下，市場對于CD47的研發(fā)預期極速降溫。在CD47靶點身上，創(chuàng)新藥研發(fā)高風險的屬性暴露無遺，所有藥企都必須謹慎推進。
但這并不是biotech放棄的理由，宜明昂科也成了“頭鐵”的代表。
其管線中，替達派西普（IMM01）進度最快，也最具代表性。IMM01該產(chǎn)品是國內(nèi)首個進入臨床階段的SIRPα-Fc融合蛋白，目前IMM01正在被開發(fā)用于與其他藥物聯(lián)合治療多種血液瘤和實體瘤。
多家藥企之所以在CD47靶點上折戟，主要是因為無法妥善解決與紅細胞親和力過高的問題。為了解決CD47分子的安全性問題，IMM01與CD47結(jié)合區(qū)域采用了一個工程化的人類SIRPα結(jié)構(gòu)域，在體外研究中，該結(jié)構(gòu)域顯示不與人體紅細胞結(jié)合，具有安全性優(yōu)勢；此外，宜明昂科還對該結(jié)構(gòu)域采取了去糖基化的修飾，降低了分子的免疫原性。
此次ASCO年會上，宜明昂科將有兩項IMM01臨床研究成果進行口頭報告。通過參加ASCO等重磅會議，或許能夠讓全球認識CD47靶向藥的價值所在。
盡管宜明昂科的研究尚處II期臨床，仍有較大的不確定性，但在無人區(qū)挺進的biotech，都是值得被鼓勵的對象。因為，無論是越來越多研究入選ASCO口頭報告，還是越來越多和時間賽跑的“孤勇者”涌現(xiàn)，正在讓創(chuàng)新、鉆研的精神越燃越旺。
在創(chuàng)新領域，注定沒有永恒的王者。來自中國的創(chuàng)新力量正在全面出擊，加速奔跑。
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