ASCO 2024，尋找掌聲的方向

/ 01 /

為“重新定義”而響

ASCO會(huì)議第一天，芝加哥會(huì)展中心座無(wú)虛席的“Arie皇冠劇院”，來(lái)自澳洲的Benjamin Solomon教授，剛剛開始演講，會(huì)場(chǎng)便響起了持久的掌聲。

原因在于，其口頭報(bào)告了洛拉替尼一線治療ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的CROWN研究5年隨訪數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，洛拉替尼組患者5年無(wú)進(jìn)展生存率60%，中位無(wú)進(jìn)展生存期仍未達(dá)到。

隨訪5年仍沒(méi)有達(dá)到中位無(wú)進(jìn)展生存期，這不僅是單藥靶向治療在晚期NSCLC領(lǐng)域，更是整個(gè)實(shí)體瘤領(lǐng)域目前取得的最長(zhǎng)的PFS，患者生存獲益史無(wú)前例。

對(duì)于晚期肺癌患者來(lái)說(shuō)，一線藥物所帶來(lái)的總生存期（OS）及無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）延長(zhǎng)，是患者“長(zhǎng)生存”的關(guān)鍵治療窗口。

而在臨床中，通常將“5年生存且無(wú)進(jìn)展復(fù)發(fā)”定義為“臨床治愈”。盡管這并不代表徹底安全，但洛拉替尼依然立下了一個(gè)新的里程碑。因?yàn)椋诖酥?，臨床治愈幾乎是晚期NSCLC患者無(wú)法企及的夢(mèng)想。

目前，洛拉替尼的PFS率每年僅降低2%左右，按照這一趨勢(shì)發(fā)展，ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者的PFS將有望超過(guò)10年。

這樣的臨床獲益趨勢(shì)，無(wú)疑進(jìn)一步會(huì)改變ALK陽(yáng)性NSCLC一線治療格局。

會(huì)議第三天，另一項(xiàng)來(lái)自肺癌領(lǐng)域的研究，再次獲得全場(chǎng)掌聲，研究者的發(fā)言甚至兩次被掌聲所打斷。

阿斯利康公布的LAURA III期臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，奧希替尼將EGFR突變的III期不可切除肺癌患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了84%。這是首個(gè)也是唯一一個(gè)在III期肺癌臨床研究中顯示出生存獲益的EGFR抑制劑和靶向治療方案，能夠?qū)o(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)三年以上。

另外，阿斯利康公布的度伐利尤單抗ADRIATIC III期臨床數(shù)據(jù)顯示，度伐利尤單抗治療在放療后未出現(xiàn)進(jìn)展的小細(xì)胞肺癌患者（SCLC）中，可以使患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低27%。

這些數(shù)據(jù)，意味著阿斯利康或許能夠，進(jìn)一步推動(dòng)早期肺癌治療的變革。

除此之外，阿斯利康還在會(huì)上報(bào)告了DESTINY-Breast 06 III期研究的數(shù)據(jù)，顯示Enhertu（DS-8201）對(duì)于HER2低表達(dá)、HER2超低表達(dá)的HR+乳腺癌患者同樣具有卓越的療效，這意味著Enhertu可以覆蓋近90%的HR+乳腺癌患者，對(duì)于改變HER2表達(dá)的治療范式具有重要意義。

這些的亮眼的研究報(bào)告，讓輝瑞、阿斯利康的股價(jià)連日上漲。

/ 02 /

中國(guó)力量加速涌入

ASCO也見證了我國(guó)創(chuàng)新藥的崛起。

2015年僅1項(xiàng)研究入選口頭報(bào)告，今年超過(guò)50項(xiàng)，屢創(chuàng)新高；從ADC的全面崛起，到雙抗、CAR-T的強(qiáng)勢(shì)進(jìn)擊，以及多款全球首創(chuàng)或有潛力成為同類最佳的藥物，越來(lái)越多的實(shí)力派中國(guó)創(chuàng)新藥頻頻亮相。

這也足以說(shuō)明中國(guó)藥企已經(jīng)深度參與到全球的藥物創(chuàng)新競(jìng)賽和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)當(dāng)中。

今年ASCO的“人氣王”無(wú)疑非ADC莫屬。事實(shí)上，在幾個(gè)月前的美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)上，關(guān)于ADC藥物的相關(guān)研究壁報(bào)就已經(jīng)被圍得里三層外三層，ASCO則延續(xù)了之前的熱度。來(lái)自中國(guó)的ADC研究，同樣倍受關(guān)注。

科倫博泰Trop2 ADC新藥SKB264兩項(xiàng)臨床研究的數(shù)據(jù)，入選口頭報(bào)告。2023年ASCO會(huì)議披露的首批人體臨床研究數(shù)據(jù)，讓外媒評(píng)論默沙東BD的操作“值麻了”。

今年ASCO會(huì)議上，默沙東和科倫博泰公布了SKB264聯(lián)合KL-A167一線治療晚期NSCLC的II期研究結(jié)果。經(jīng)過(guò)為期14個(gè)月的中位隨訪后，客觀緩解率（ORR）為48.6%（18/37，2例待確認(rèn)），疾病控制率（DCR）為94.6%，中位PFS為15.4個(gè)月。

此次科倫博泰還公布了SKB264用于治療局部復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌三期臨床最新數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，相比化療，接受SKB264三陰性乳腺癌治療的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了69%，安全性可控。

和SKB264競(jìng)爭(zhēng)的同靶點(diǎn)同適應(yīng)癥產(chǎn)品有已經(jīng)上市的吉利德Trodelvy，以及第一三共的DS1602。而從療效數(shù)據(jù)上看，科倫博泰并不具有明顯優(yōu)勢(shì)。

榮昌生物則攜帶HER2 ADC RC48的多項(xiàng)研究亮相，向外界展示RC48在高風(fēng)險(xiǎn)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌、二線或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌，以及對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療如順鉑化療產(chǎn)生抵抗或無(wú)法耐受的晚期陰莖癌患者中的治療潛力。

盡管HER2領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)激烈，但差異化布局依然有脫穎而出的機(jī)會(huì)。而在HER2、TROP2這些熱門靶點(diǎn)之外，ADC最前沿的研究領(lǐng)域，也已經(jīng)開始出現(xiàn)中國(guó)企業(yè)的身影。

比如，宜聯(lián)生物與BioNTech合作開發(fā)的HER3 ADC YL-202，臨床入組了EGFR突變非小細(xì)胞肺癌和HR+/HER2-乳腺癌。本次公布的I期臨床數(shù)據(jù)顯示，mPFS為6.0個(gè)月、9個(gè)月PFS比例為35.6%，mDOR為5.8個(gè)月，ORR為42.3%、DCR為94.2%。

再比如，B7-H3 ADC。豪森生物公布了HS-20093的一期臨床數(shù)據(jù)，共入組了56例廣泛期小細(xì)胞肺癌患者，中位已接受2L治療。有效性方面，在可評(píng)估療效的52例患者中，8.0mpk與10.0mpk劑量組的ORR分別為58.1%和57.1%、DCR分別為80.6%和95.2%，8.0mpk組的mPFS為5.6個(gè)月、mDOR為4.3個(gè)月，10.0mpk的PFS和DOR尚不成熟。

安全性方面，三級(jí)以上TRAE包括中性粒細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血等典型的血液毒性。

明慧醫(yī)藥則公布了B7-H3 ADC新藥MHB088C的1/2期臨床數(shù)據(jù)，共入組了60例實(shí)體瘤患者。在可評(píng)估療效的12例患者中，出現(xiàn)5例PR，ORR為41.7%、DCR為91.7%；其中3例SCLC患者全部PR、都在第一次腫評(píng)即觀察到。

這些研究表明，國(guó)內(nèi)藥企正在極力向前沖刺，從血液瘤到實(shí)體瘤，從HER2到B7-H3、EGFR靶點(diǎn)等。盡管它們公布的數(shù)據(jù)相對(duì)早期，不確定性仍較高，但這依然告訴我們，在這個(gè)ADC大爆炸時(shí)代，機(jī)遇始終存在。

/ 03 /

尋找掌聲的方向

不止ADC，在雙抗、細(xì)胞療法等領(lǐng)域，也不乏來(lái)自中國(guó)的創(chuàng)新力量在ASCO會(huì)議期間獲得關(guān)注，大家都在努力奔向掌聲的方向。

只是，這個(gè)過(guò)程注定坎坷曲折。

因?yàn)閯?chuàng)新藥研發(fā)，低垂的果子固然觸手可及，但除了研發(fā)時(shí)間占優(yōu)勢(shì)，后續(xù)環(huán)節(jié)難度逐級(jí)遞增，掌聲更是無(wú)從談起。

要獲得掌聲，自然要比拼源頭創(chuàng)新的實(shí)力。雖然九死一生，突圍難度日益加碼，但在出海征途下，也唯有此路，才能讓我們持續(xù)推動(dòng)潮水的方向。更何況，隨著創(chuàng)新藥領(lǐng)域低垂的果實(shí)被摘完，國(guó)內(nèi)藥企也不能永遠(yuǎn)停留在避風(fēng)港，去挑戰(zhàn)難度更高的創(chuàng)新藥研發(fā)，是它們避不開也逃不掉的未來(lái)。

盡管成功終究只是小概率游戲，節(jié)點(diǎn)也無(wú)法預(yù)知會(huì)在何時(shí)出現(xiàn)。但機(jī)會(huì)與希望永遠(yuǎn)存在。生物科技的本質(zhì)，是新技術(shù)帶來(lái)的指數(shù)增長(zhǎng)機(jī)會(huì)，這種機(jī)會(huì)并不是時(shí)刻都有，但每次你覺(jué)得沒(méi)創(chuàng)新的時(shí)候，很多創(chuàng)新都來(lái)了，掌聲也隨之而來(lái)。

而在機(jī)會(huì)來(lái)臨之前，不管是對(duì)投資者，還是創(chuàng)業(yè)者來(lái)說(shuō)，都是極大的考驗(yàn)。這一點(diǎn)，不少藥企在ASCO期間想必也深有體會(huì)。

ASCO不只有掌聲，還有鐮刀。對(duì)于參會(huì)者來(lái)說(shuō)，每一次的大會(huì)披露臨床數(shù)據(jù)，可能是天堂，但也可能是地獄，甚至你以為很好，市場(chǎng)卻認(rèn)為你不行。

典型如康方生物，因在ASCO公布的AK112臨床數(shù)據(jù)不及市場(chǎng)預(yù)期，股價(jià)一度暴跌近40%，市值蒸發(fā)187億港元，人民幣173.5億元。

在部分投資者眼中，相較于2期臨床，3期臨床HARMONi-A數(shù)據(jù)出現(xiàn)了“滑坡”：治療效果變差了，毒副作用變大了。

盡管這并不意味著AK112遭遇了實(shí)質(zhì)挑戰(zhàn)，但市場(chǎng)難免降低預(yù)期。

而在以公司高管為首的樂(lè)觀者看來(lái)，盡管數(shù)據(jù)下滑但并不影響AK112的競(jìng)爭(zhēng)力，至少完勝信達(dá)生物的四聯(lián)療法。

由于HARMONi-A數(shù)據(jù)存在的分歧，4個(gè)交易日內(nèi)康方生物股價(jià)接近腰斬。

盡管ASCO本質(zhì)上還是一次學(xué)術(shù)會(huì)議，但會(huì)議期間創(chuàng)新藥股價(jià)波動(dòng)的現(xiàn)象也十分常見，這背后有基本面預(yù)期、催化、落地的因素以及市場(chǎng)關(guān)注度出現(xiàn)變動(dòng)。事實(shí)上，在美股市場(chǎng)，因?yàn)锳SCO會(huì)議上更新的數(shù)據(jù)不及預(yù)期，導(dǎo)致公司股價(jià)暴跌的現(xiàn)象并不罕見。

比如，Verastem在發(fā)布核心產(chǎn)品的1/2期RAMP 205試驗(yàn)數(shù)據(jù)后，其股價(jià)應(yīng)聲暴跌66%。

Verastem的核心產(chǎn)品avutometinib和defactinib，將與吉西他濱和白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的一線治療。其中，avutometinib是一種RAF/MEK抑制劑，defactinib是一種口服選擇性FAK抑制劑，兩者聯(lián)用，有望更全面地抑制癌細(xì)胞用來(lái)產(chǎn)生耐藥性的信號(hào)通路。

根據(jù)Verastem披露的數(shù)據(jù)，截至5月14日，在劑量水平為1的隊(duì)列中，83%（5/6）的患者在數(shù)據(jù)截止時(shí)經(jīng)過(guò)六個(gè)月以上的隨訪后獲得了確認(rèn)的部分緩解。在所有26名接受過(guò)掃描的患者中，21例目標(biāo)病變有所減少。

公司CEO John Hayslip稱這一初步中期結(jié)果“令人鼓舞”，并“證明了靶向RAS/MAPK信號(hào)通路的重要性，因?yàn)?0%以上的胰腺癌都有KRAS突變?！彼麄儗⒗^續(xù)進(jìn)行研究，評(píng)估其他劑量和計(jì)劃方案以確定2期推薦劑量。

但是，二級(jí)市場(chǎng)并不買賬。數(shù)據(jù)公布后，Verastem的股價(jià)已由11.88美元/股下跌至3.32美元/股，市值只有8400萬(wàn)美元。

失意者也不止是biotehc的新研究。5月31日，吉利德在ASCO會(huì)議披露了Trodelvy在轉(zhuǎn)移性NSCLC中的主要分析結(jié)果——III期研究EVOKE-01試驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn)，相比對(duì)照組多西他賽，Trodelvy對(duì)OS的改善未有統(tǒng)計(jì)差異性（11.1 vs 9.8個(gè)月）；中位PFS也只是略有改善（4.1 vs 3.9個(gè)月）。

面對(duì)第一三共等發(fā)起的猛攻，Trodelvy正在失去光彩。但是，我們也應(yīng)該正確看待這種挫折。創(chuàng)新很難被定義，當(dāng)技術(shù)革新和新藥物的涌現(xiàn)速度超出預(yù)期，這會(huì)促進(jìn)整個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展，也將加劇市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)。

因此，持續(xù)的研發(fā)投入和創(chuàng)新成為維持競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的關(guān)鍵。這也是國(guó)內(nèi)藥企尋找掌聲方向的關(guān)鍵。

/ 04 /

總結(jié)

在國(guó)內(nèi)甚至全球的行業(yè)寒潮中，市場(chǎng)情緒會(huì)不時(shí)低迷，但無(wú)論順流、逆流，終究要向前游。

回到ASCO來(lái)說(shuō)，市場(chǎng)最關(guān)心的莫過(guò)于兩點(diǎn)。

一是新藥研發(fā)進(jìn)展，包括研究設(shè)計(jì)、臨床試驗(yàn)進(jìn)展、療效和安全性等方面的信息；二是癌癥治療基礎(chǔ)研究成果，包括新型治療方法和手段等。而這次ASCO大會(huì)，似乎并未出現(xiàn)驚艷全場(chǎng)的新研究；從靶向治療和免疫治療的整體格局來(lái)說(shuō)，整體上也未發(fā)生大的變化。

但平靜之下，涌動(dòng)著變革的潛流，下一波藥物創(chuàng)新的浪潮已在ADC、雙抗、KRAS等陣地蓄勢(shì)待發(fā)。

在翻涌的浪潮中，我們更期待著中國(guó)創(chuàng)新力量的強(qiáng)勢(shì)崛起，不僅僅是參與，而是深度塑造，讓掌聲為我們而響。這是時(shí)代的召喚，也是創(chuàng)新者不懈的追求。

聲明：本文觀點(diǎn)僅代表作者本人，不代表煜森資本立場(chǎng)，歡迎在留言區(qū)交流補(bǔ)充；如需轉(zhuǎn)載，請(qǐng)務(wù)必注明文章作者和來(lái)源。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問(wèn)題，請(qǐng)?jiān)诒酒脚_(tái)留言，我們將在第一時(shí)間刪除。